Cabozantinib in associazione con cetuximab in pazienti con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo ricorrente o metastatico

Criterio di inclusione:

Saranno considerati "idonei" i pazienti che soddisfano ciascuno dei seguenti criteri:

• Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di carcinoma a cellule squamose della testa e del collo.
• La malattia deve essere considerata incurabile. Incurabile è definita come una malattia metastatica o una recidiva locale o regionale in un sito precedentemente irradiato che non è resecabile (o il paziente rifiuta la resezione).
• Malattia misurabile definita come lesioni che possono essere accuratamente misurate in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare) come >10 mm con TAC, come >20 mm con radiografia del torace o >10 mm con calibri mediante esame clinico.
• I pazienti possono aver ricevuto pembrolizumab, platini, cetuximab o altre chemioterapie nel contesto metastatico, ma non è necessario che abbiano ricevuto cetuximab.
• Malattia misurabile secondo RECIST v1.1 come determinato dallo sperimentatore;
• Il soggetto ha avuto una valutazione di tutti i siti noti della malattia, ad esempio mediante tomografia computerizzata (TC), risonanza magnetica per immagini (MRI), scintigrafia ossea, se del caso, entro 28 giorni prima della prima dose di cabozantinib.
• Una TC del collo e una TC del torace saranno richieste al basale per tutti i pazienti.
• Il soggetto ha ≥ 18 anni il giorno del consenso.
• Il soggetto ha un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0 o 1.
• Recupero al basale o ≤ Grado 1 CTCAE v.5.0 da tossicità correlate a trattamenti precedenti, a meno che gli eventi avversi non siano clinicamente significativi e/o stabili con la terapia di supporto.

• Il soggetto ha funzionalità di organi e midollo e valori di laboratorio come segue entro 14 giorni prima della prima dose di cabozantinib.

  1. L'ANC ≥ 1500/mm3 senza il supporto del fattore stimolante le colonie.
  2. Conta leucocitaria ≥ 2500/mm3 (≥ 2,5 GI/L).
  3. Piastrine ≥ 100.000/mm3;
  4. Emoglobina ≥ 9 g/dL;
  5. Bilirubina ≤ 1,5 x ULN. Per i soggetti con malattia di Gilbert nota, bilirubina ≤ 3,0 mg/dL;
  6. Albumina ≥ 2,8 g/dl;
  7. Creatinina ≤ 2,0 x ULN o clearance della creatinina (CrCl) ≥ 40 ml/min. Per la stima della clearance della creatinina, deve essere utilizzata l'equazione di Cockcroft e Gault:

  io. Maschi: CrCl (mL/min) = (140 - età) × peso (kg) / (creatinina × 72); H. Femmina: moltiplicare sopra il risultato per 0,85; Alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 3 volte il limite superiore della norma (ULN). ALP ≤ 5 x ULN con metastasi ossee documentate.

  io. Lipasi < 2,0 x il limite superiore del normale e nessuna evidenza radiologica o clinica di pancreatite.

  J. UPCR ≤ 1. k. Fosforo, calcio, magnesio e potassio ≥ LLN.

• Il soggetto è in grado di comprendere e rispettare i requisiti del protocollo e ha firmato il documento di consenso informato;
• I soggetti sessualmente attivi (uomini e donne) devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi di barriera accettati dal punto di vista medico (ad es. Preservativo maschile o femminile) durante il corso dello studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose del/i farmaco/i in studio, anche se orale vengono utilizzati anche contraccettivi. Tutti i soggetti con potenziale riproduttivo devono accettare di utilizzare sia un metodo di barriera che un secondo metodo di controllo delle nascite durante il corso dello studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose del/i farmaco/i in studio.
• I soggetti di sesso femminile in età fertile non devono essere in stato di gravidanza allo screening. Le femmine in età fertile sono definite come femmine in premenopausa in grado di rimanere incinta (cioè, femmine che hanno avuto segni di mestruazioni negli ultimi 12 mesi, ad eccezione di quelle che hanno subito un'isterectomia precedente). Tuttavia, le donne che sono state amenorroiche per 12 o più mesi sono ancora considerate in età fertile se l'amenorrea è probabilmente dovuta a chemioterapia precedente, antiestrogeni, basso peso corporeo, soppressione ovarica o altri motivi.
• Nessuna reazione di ipersensibilità di grado 3-4 al cetuximab.

Criteri di esclusione:

I pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri saranno considerati "non idonei":

• Qualsiasi paziente che abbia ricevuto >70 Gy di XRT al collo nello stesso campo di radiazioni. Nessuna radiazione della testa e del collo entro 2 mesi prima dell'inizio. Le aree di trattamento devono essere guarite senza sequele da RT che predispongano alla formazione di fistole.
• Una storia di altri tumori maligni ≤ 5 anni precedenti ad eccezione del carcinoma a cellule basali o a cellule squamose della pelle che sono stati trattati solo con resezione locale, carcinoma in situ della cervice, tumori primitivi H&N sincroni o tumori di basso grado ritenuti curati e non trattati con terapia sistemica. Altri tumori che non influenzeranno l'esito dello studio possono essere inclusi con il consenso del PI (Dr. Michel) purché non influisca sull'esito dello studio (ad es. cancro alla prostata di basso grado con la sola sorveglianza).
• Ricezione di qualsiasi tipo di terapia antitumorale citotossica, biologica o di altra natura sistemica (inclusa quella sperimentale) entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio ad eccezione di cetuximab e inibitori della chinasi a piccole molecole (gli inibitori della chinasi devono essere interrotti entro 2 settimane dalla prima dose dello studio trattamento.
• Precedente trattamento con cabozantinib.
• Radioterapia per metastasi ossee entro 2 settimane, qualsiasi altra radioterapia esterna entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Trattamento sistemico con radionuclidi entro 6 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. I soggetti con complicazioni in corso clinicamente rilevanti da precedente radioterapia non sono ammissibili.;
• Ricezione di qualsiasi tipo di inibitore della chinasi a piccole molecole (incluso l'inibitore della chinasi sperimentale) entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. Nota: i soggetti con carcinoma prostatico che attualmente ricevono LHRH o agonisti del GnRH possono essere mantenuti con questi agenti.
• - Il soggetto ha ricevuto qualsiasi altro tipo di agente sperimentale entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
• - Metastasi cerebrali note o malattia epidurale craniale a meno che non siano adeguatamente trattate con radioterapia e/o chirurgia (inclusa la radiochirurgia) e stabili per almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. I soggetti eleggibili devono essere neurologicamente asintomatici e senza trattamento con corticosteroidi al momento dell'inizio del trattamento in studio.
• - Il soggetto presenta tempo di protrombina (PT)/INR o test del tempo di tromboplastina parziale (PTT) ≥ 1,3 volte l'ULN di laboratorio entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
• Anticoagulazione concomitante con anticoagulanti orali (ad es. warfarin, inibitori diretti della trombina e del fattore Xa) o inibitori piastrinici (ad es. clopidogrel).

Gli anticoagulanti consentiti sono i seguenti:

1. È consentita l'aspirina a basso dosaggio per la cardioprotezione (secondo le linee guida locali applicabili).
2. Sono consentite eparine a basso peso molecolare (LMWH) a basso dosaggio.

3. L'anticoagulazione con dosi terapeutiche di LMWH è consentita nei soggetti senza metastasi cerebrali note che assumono una dose stabile di LMWH per almeno 6 settimane prima della prima dose del trattamento in studio e che non hanno avuto complicanze emorragiche clinicamente significative dal regime anticoagulante o dal tumore .

   • Il soggetto ha sperimentato una delle seguenti condizioni:

UN. sanguinamento gastrointestinale clinicamente significativo entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio; B. emottisi di ≥ 0,5 cucchiaini (2,5 ml) di sangue rosso entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio;

• Qualsiasi altro segno indicativo di emorragia polmonare entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio. Ematuria clinicamente significativa, ematemesi o emottisi di > 0,5 cucchiaini (2,5 ml) di sangue rosso, o altra storia di sanguinamento significativo (ad esempio, emorragia polmonare) entro 12 settimane prima della prima dose.
• Sono consentite lesioni cavitarie <=4 cm a meno che non siano adiacenti a vasi maggiori. I pazienti con lesioni a base pleurica saranno attentamente monitorati per i segni di pneumotorace mediante RX o TC del torace se viene segnalata mancanza di respiro acuta o altri segni / sintomi di ipossia sono evidenti.
• Il soggetto ha un tumore che invade o avvolge i principali vasi sanguigni.
• - Il soggetto ha evidenza di tumore che invade il tratto gastrointestinale (esofago, stomaco, intestino tenue o crasso, retto o ano) o qualsiasi evidenza di tumore endotracheale o endobronchiale entro 28 giorni prima della prima dose di cabozantinib.
• - Metastasi cerebrali note o malattia epidurale craniale a meno che non siano adeguatamente trattate con radioterapia e/o chirurgia (inclusa la radiochirurgia) e stabili per almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. I soggetti eleggibili devono essere neurologicamente asintomatici e senza trattamento con corticosteroidi al momento dell'inizio del trattamento in studio.
• - Il soggetto presenta tempo di protrombina (PT)/INR o test del tempo di tromboplastina parziale (PTT) ≥ 1,3 volte l'ULN di laboratorio entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.

• Anticoagulazione concomitante con anticoagulanti orali (ad es. warfarin, inibitori diretti della trombina e del fattore Xa) o inibitori piastrinici (ad es. clopidogrel). Gli anticoagulanti consentiti sono i seguenti:

  1. È consentita l'aspirina a basso dosaggio per la cardioprotezione (secondo le linee guida locali applicabili).
  2. Sono consentite eparine a basso peso molecolare (LMWH) a basso dosaggio.
  3. L'anticoagulazione con dosi terapeutiche di LMWH è consentita nei soggetti senza metastasi cerebrali note che assumono una dose stabile di LMWH per almeno 6 settimane prima della prima dose del trattamento in studio e che non hanno avuto complicanze emorragiche clinicamente significative dal regime anticoagulante o dal tumore .

• Il soggetto ha sperimentato una delle seguenti condizioni:

  1. sanguinamento gastrointestinale clinicamente significativo entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio;
  2. emottisi di ≥ 0,5 cucchiaini (2,5 ml) di sangue rosso entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio;
• qualsiasi altro segno indicativo di emorragia polmonare entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio. Ematuria clinicamente significativa, ematemesi o emottisi di > 0,5 cucchiaini (2,5 ml) di sangue rosso, o altra storia di sanguinamento significativo (ad esempio, emorragia polmonare) entro 12 settimane prima della prima dose.
• Il soggetto ha evidenza radiografica di lesioni polmonari cavitanti.
• Il soggetto ha un tumore che invade o avvolge i principali vasi sanguigni.
• - Il soggetto ha evidenza di tumore che invade il tratto gastrointestinale (esofago, stomaco, intestino tenue o crasso, retto o ano) o qualsiasi evidenza di tumore endotracheale o endobronchiale entro 28 giorni prima della prima dose di cabozantinib.

• Il soggetto ha una malattia intercorrente o recente incontrollata, significativa, incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni:

  UN. Disturbi cardiovascolari tra cui: i. Insufficienza cardiaca congestizia (CHF): Classe III (moderata) o Classe IV (grave) della New York Heart Association (NYHA) al momento dello screening; ii. Ipertensione concomitante non controllata definita come pressione arteriosa (PA) sostenuta > 150 mm Hg sistolica o > 100 mm Hg diastolica nonostante un trattamento antipertensivo ottimale entro 7 giorni dalla prima dose del trattamento in studio; iii. Qualsiasi storia di sindrome del QT lungo congenita; iv. Uno qualsiasi dei seguenti entro 6 mesi prima della prima dose dello studio

  • trattamento: angina pectoris instabile;
  • aritmie cardiache clinicamente significative;
  • ictus (incluso attacco ischemico transitorio (TIA) o altro evento ischemico);
  • infarto miocardico;
  • evento tromboembolico che richiede l'anticoagulazione terapeutica (Nota: i soggetti con un filtro venoso (ad esempio, filtro vena cava) non sono ammissibili per questo studio).

• Disturbi gastrointestinali, in particolare quelli associati ad un alto rischio di perforazione o formazione di fistole, tra cui: i. Tumori che invadono il tratto gastrointestinale, ulcera peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale (ad es. morbo di Crohn), diverticolite, colecistite, colangite sintomatica o appendicite, pancreatite acuta o ostruzione acuta del dotto pancreatico o del dotto biliare comune o ostruzione dello sbocco gastrico. Fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ostruzione intestinale, ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima della randomizzazione

  • Nota: la completa guarigione di un ascesso intra-addominale deve essere confermata prima della randomizzazione ii.

ii. Nessuna fistola preesistente della testa e del collo. Nessuna osteonecrosi preesistente della mandibola.

• Altri disturbi clinicamente significativi che precluderebbero la partecipazione sicura allo studio;
• Chirurgia maggiore (ad es. chirurgia gastrointestinale, rimozione o biopsia di metastasi cerebrali) entro 8 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. La completa guarigione della ferita da un intervento chirurgico maggiore deve essersi verificata 1 mese prima della prima dose e da un intervento chirurgico minore (ad es. semplice escissione, estrazione del dente) almeno 10 giorni prima della prima dose. I soggetti con complicanze in corso clinicamente rilevanti da un precedente intervento chirurgico non sono ammissibili.

• Intervallo QT corretto calcolato con la formula di Fridericia (QTcF) > 500 msec entro 1 mese prima della prima dose del trattamento in studio:

  UN. Se un singolo ECG mostra un QTcF con un valore assoluto > 500 ms, è necessario eseguire due ulteriori ECG entro 30 minuti dall'ECG iniziale e la media di questi tre risultati consecutivi per QTcF verrà utilizzata per determinare l'idoneità.

• Donne in gravidanza o in allattamento;
• Incapacità di deglutire compresse intatte;
• Allergia o ipersensibilità precedentemente identificata ai componenti delle formulazioni del trattamento in studio;
• Il soggetto richiede un trattamento cronico concomitante con forti induttori del CYP3A4 (ad es. fenitoina, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital e St.

erba di San Giovanni).

• Altri disturbi clinicamente significativi che precluderebbero la partecipazione sicura allo studio.

  1. Ferita grave/ulcera/frattura ossea che non guarisce.
  2. Ipotiroidismo sintomatico.
  3. Compromissione epatica da moderata a grave (Child-Pugh B o C).