Cabozantinib in combinatie met Cetuximab bij patiënten met terugkerende of gemetastaseerde plaveiselcelkanker in het hoofd en de hals

Inclusiecriteria:

Patiënten die aan elk van de volgende criteria voldoen, worden als "geschikt" beschouwd:

• Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied.
• Ziekte moet als ongeneeslijk worden beschouwd. Ongeneeslijk wordt gedefinieerd als een gemetastaseerde ziekte of een lokaal of regionaal recidief op een eerder bestraalde plek die niet operatief is (of de patiënt weigert resectie).
• Meetbare ziekte gedefinieerd als laesies die nauwkeurig kunnen worden gemeten in ten minste één dimensie (langste te registreren diameter) als >10 mm met CT-scan, als >20 mm met thoraxfoto of >10 mm met schuifmaten met klinisch onderzoek.
• Patiënten hebben mogelijk pembrolizumab, platines, cetuximab of andere chemokuren gekregen in de gemetastaseerde setting, maar hoeven geen cetuximab te hebben gekregen.
• Meetbare ziekte volgens RECIST v1.1 zoals bepaald door de onderzoeker;
• De proefpersoon heeft een beoordeling ondergaan van alle bekende ziekteplaatsen, bijvoorbeeld door middel van computertomografie (CT-scan), magnetische resonantie beeldvorming (MRI), botscan, indien van toepassing, binnen 28 dagen vóór de eerste dosis cabozantinib.
• Een CT-scan van de nek en een CT-scan van de borst zijn voor alle patiënten bij baseline vereist.
• De proefpersoon is ≥ 18 jaar oud op de dag van toestemming.
• De proefpersoon heeft een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0 of 1.
• Herstel tot baseline of ≤ Graad 1 CTCAE v.5.0 van toxiciteit gerelateerd aan eerdere behandelingen, tenzij bijwerkingen klinisch niet-significant en/of stabiel zijn bij ondersteunende therapie.

• De proefpersoon heeft de volgende orgaan- en beenmergfunctie en laboratoriumwaarden binnen 14 dagen vóór de eerste dosis cabozantinib.

  1. De ANC ≥ 1500/mm3 zonder ondersteuning van de koloniestimulerende factor.
  2. Aantal witte bloedcellen ≥ 2500/mm3 (≥ 2,5 GI/L).
  3. Bloedplaatjes ≥ 100.000/mm3;
  4. Hemoglobine ≥ 9 g/dl;
  5. Bilirubine ≤ 1,5 x de ULN. Voor proefpersonen met bekende ziekte van Gilbert, bilirubine ≤ 3,0 mg/dL;
  6. Albumine ≥ 2,8 g/dl;
  7. Creatinine ≤ 2,0 x ULN of creatinineklaring (CrCl) ≥ 40 ml/min. Voor de schatting van de creatinineklaring moet de vergelijking van Cockcroft en Gault worden gebruikt:

  i. Man: CrCl (ml/min) = (140 - leeftijd) × wt (kg) / (creatinine × 72); H. Vrouw: Vermenigvuldig boven resultaat met 0,85; Alanineaminotransferase (ALT), aspartaataminotransferase (AST) en alkalische fosfatase (ALP) ≤ 3 x bovengrens van normaal (ULN). ALP ≤ 5 x ULN met gedocumenteerde botmetastasen.

  i. Lipase < 2,0 x de bovengrens van normaal en geen radiologisch of klinisch bewijs van pancreatitis.

  J. UPCR ≤ 1. k. Fosfor, calcium, magnesium en kalium ≥ LLN.

• De proefpersoon is in staat de protocolvereisten te begrijpen en na te leven en heeft het document voor geïnformeerde toestemming ondertekend;
• Seksueel actieve proefpersonen (mannen en vrouwen) moeten ermee instemmen om medisch aanvaarde barrièremethodes van anticonceptie (bijv. mannen- of vrouwencondoom) te gebruiken tijdens de studie en gedurende 4 maanden na de laatste dosis studiegeneesmiddel(en), zelfs indien oraal anticonceptiva worden ook gebruikt. Alle reproductieve proefpersonen moeten ermee instemmen om zowel een barrièremethode als een tweede anticonceptiemethode te gebruiken tijdens de studie en gedurende 4 maanden na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en).
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden mogen bij de screening niet zwanger zijn. Vrouwtjes die zwanger kunnen worden, worden gedefinieerd als premenopauzale vrouwtjes die zwanger kunnen worden (d.w.z. vrouwtjes die in de afgelopen 12 maanden enig teken van menstruatie hebben gehad, met uitzondering van degenen die eerder een hysterectomie hebben ondergaan). Vrouwen die 12 maanden of langer amenorroe zijn, worden echter nog steeds beschouwd als vrouwen die zwanger kunnen worden als de amenorroe mogelijk het gevolg is van eerdere chemotherapie, anti-oestrogenen, een laag lichaamsgewicht, onderdrukking van de eierstokken of andere redenen.
• Geen Graad 3-4 overgevoeligheidsreactie op cetuximab.

Uitsluitingscriteria:

Patiënten die aan een van de volgende criteria voldoen, worden als "ongeschikt" beschouwd:

• Elke patiënt die >70 Gy XRT in de nek heeft gekregen in hetzelfde stralingsveld. Geen hoofd-halsbestraling binnen 2 maanden voor aanvang. Behandelingsgebieden moeten genezen zijn zonder gevolgen van RT die vatbaar zouden zijn voor fistelvorming.
• Een voorgeschiedenis van andere maligniteiten ≤ 5 jaar geleden, met uitzondering van basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid die alleen met lokale resectie werden behandeld, carcinoom in situ van de cervix, synchrone H&N-primairen of laaggradige tumoren die als genezen worden beschouwd en niet worden behandeld met systemische therapie. Andere vormen van kanker die geen invloed hebben op de onderzoeksresultaten kunnen worden opgenomen met toestemming van de PI (Dr. Michel) zolang dit geen invloed zou hebben op de onderzoeksresultaten (bijv. laaggradige prostaatkanker bij alleen surveillance).
• Ontvangst van elk type cytotoxische, biologische of andere systemische antikankertherapie (inclusief onderzoekstherapie) binnen 4 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, met uitzondering van cetuximab en kleinmoleculaire kinaseremmers (kinaseremmers moeten binnen 2 weken na de eerste dosis van de studie worden stopgezet behandeling.
• Voorafgaande behandeling met cabozantinib.
• Bestralingstherapie voor botmetastasen binnen 2 weken, elke andere uitwendige bestralingstherapie binnen 4 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Systemische behandeling met radionucliden binnen 6 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Proefpersonen met klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere bestralingstherapie komen niet in aanmerking.;
• Ontvangst van elk type kleinmoleculaire kinaseremmer (inclusief experimentele kinaseremmer) binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Opmerking: Personen met prostaatkanker die momenteel LHRH- of GnRH-agonisten krijgen, kunnen deze middelen blijven gebruiken.
• De proefpersoon heeft binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling een ander type onderzoeksmiddel gekregen.
• Bekende hersenmetastasen of craniale epidurale ziekte tenzij adequaat behandeld met radiotherapie en/of chirurgie (inclusief radiochirurgie) en stabiel gedurende ten minste 4 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. In aanmerking komende proefpersonen moeten neurologisch asymptomatisch zijn en geen behandeling met corticosteroïden ondergaan op het moment dat de studiebehandeling start.
• De proefpersoon heeft een protrombinetijd (PT)/INR- of partiële tromboplastinetijd (PTT)-test ≥ 1,3 x de laboratorium-ULN binnen 7 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Gelijktijdige antistolling met orale anticoagulantia (bijv. warfarine, directe trombine en factor Xa-remmers) of bloedplaatjesremmers (bijv. clopidogrel).

Toegestane antistollingsmiddelen zijn de volgende:

1. Een lage dosis aspirine voor cardioprotectie (volgens lokaal geldende richtlijnen) is toegestaan.
2. Laaggedoseerde laagmoleculaire heparines (LMWH) zijn toegestaan.

3. Antistolling met therapeutische doses LMWH is toegestaan ​​bij proefpersonen zonder bekende hersenmetastasen die een stabiele dosis LMWH hebben gedurende ten minste 6 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en die geen klinisch significante hemorragische complicaties hebben gehad door het antistollingsregime of de tumor. .

   • De proefpersoon heeft een van de volgende dingen meegemaakt:

A. klinisch significante gastro-intestinale bloeding binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling; B. bloedspuwing van ≥ 0,5 theelepel (2,5 ml) rood bloed binnen 3 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling;

• Alle andere tekenen die wijzen op een longbloeding binnen 3 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Klinisch significante hematurie, hematemese of bloedspuwing van > 0,5 theelepel (2,5 ml) rood bloed, of andere voorgeschiedenis van significante bloeding (bijv. longbloeding) binnen 12 weken vóór de eerste dosis.
• Cavitaire laesies <= 4 cm zijn toegestaan, tenzij ze tegen grote vaten aanliggen. Patiënten met laesies op basis van de pleuraholte zullen nauwlettend worden gecontroleerd op tekenen van pneumothorax door röntgenfoto's of CT-thorax als acute kortademigheid wordt gemeld of als er andere tekenen/symptomen van hypoxie optreden.
• De patiënt heeft een tumor die alle grote bloedvaten binnendringt of omhult.
• De proefpersoon heeft binnen 28 dagen vóór de eerste dosis cabozantinib aanwijzingen dat een tumor het maagdarmkanaal (slokdarm, maag, dunne of dikke darm, rectum of anus) is binnengedrongen, of enig bewijs van een endotracheale of endobronchiale tumor.
• Bekende hersenmetastasen of craniale epidurale ziekte tenzij adequaat behandeld met radiotherapie en/of chirurgie (inclusief radiochirurgie) en stabiel gedurende ten minste 4 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. In aanmerking komende proefpersonen moeten neurologisch asymptomatisch zijn en geen behandeling met corticosteroïden ondergaan op het moment dat de studiebehandeling start.
• De proefpersoon heeft een protrombinetijd (PT)/INR- of partiële tromboplastinetijd (PTT)-test ≥ 1,3 x de laboratorium-ULN binnen 7 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

• Gelijktijdige antistolling met orale anticoagulantia (bijv. warfarine, directe trombine en factor Xa-remmers) of bloedplaatjesremmers (bijv. clopidogrel). Toegestane antistollingsmiddelen zijn de volgende:

  1. Een lage dosis aspirine voor cardioprotectie (volgens lokaal geldende richtlijnen) is toegestaan.
  2. Laaggedoseerde laagmoleculaire heparines (LMWH) zijn toegestaan.
  3. Antistolling met therapeutische doses LMWH is toegestaan ​​bij proefpersonen zonder bekende hersenmetastasen die een stabiele dosis LMWH hebben gedurende ten minste 6 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en die geen klinisch significante hemorragische complicaties hebben gehad door het antistollingsregime of de tumor. .

• De proefpersoon heeft een van de volgende dingen meegemaakt:

  1. klinisch significante gastro-intestinale bloeding binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling;
  2. bloedspuwing van ≥ 0,5 theelepel (2,5 ml) rood bloed binnen 3 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling;
• alle andere tekenen die wijzen op een longbloeding binnen 3 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Klinisch significante hematurie, hematemese of bloedspuwing van > 0,5 theelepel (2,5 ml) rood bloed, of andere voorgeschiedenis van significante bloeding (bijv. longbloeding) binnen 12 weken vóór de eerste dosis.
• De patiënt heeft radiografisch bewijs van caviterende longlaesie(s).
• De patiënt heeft een tumor die alle grote bloedvaten binnendringt of omhult.
• De proefpersoon heeft binnen 28 dagen vóór de eerste dosis cabozantinib aanwijzingen dat een tumor het maagdarmkanaal (slokdarm, maag, dunne of dikke darm, rectum of anus) is binnengedrongen, of enig bewijs van een endotracheale of endobronchiale tumor.

• De proefpersoon heeft een ongecontroleerde, significante bijkomende of recente ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, de volgende aandoeningen:

  A. Cardiovasculaire aandoeningen waaronder: i. Congestief hartfalen (CHF): New York Heart Association (NYHA) Klasse III (matig) of Klasse IV (ernstig) op het moment van screening; ii. Gelijktijdige ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk (BP) > 150 mm Hg systolisch of > 100 mm Hg diastolisch ondanks optimale antihypertensieve behandeling binnen 7 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling; iii. Elke voorgeschiedenis van aangeboren lang QT-syndroom; iv. Een van de volgende zaken binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van het onderzoek

  • behandeling: instabiele angina pectoris;
  • klinisch significante hartritmestoornissen;
  • beroerte (inclusief voorbijgaande ischemische aanval (TIA) of andere ischemische gebeurtenis);
  • hartinfarct;
  • trombo-embolische gebeurtenis die therapeutische antistolling vereist (Opmerking: proefpersonen met een veneus filter (bijv. vena cava-filter) komen niet in aanmerking voor dit onderzoek).

• Aandoeningen van het maag-darmstelsel, in het bijzonder aandoeningen die gepaard gaan met een hoog risico op perforatie of fistelvorming, waaronder: i. Tumoren die het maagdarmkanaal binnendringen, actieve maagzweerziekte, inflammatoire darmziekte (bijv. de ziekte van Crohn), diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis of appendicitis, acute pancreatitis of acute obstructie van de ductus pancreaticus of galgang, of obstructie van de maaguitgang. Abdominale fistel, maagdarmperforatie, darmobstructie, intra-abdominaal abces binnen 6 maanden voor randomisatie

  • Opmerking: volledige genezing van een intra-abdominaal abces moet worden bevestigd vóór randomisatie ii.

ii. Geen reeds bestaande fistel van het hoofd en de nek. Geen reeds bestaande osteonecrose van de kaak.

• Andere klinisch significante aandoeningen die veilige deelname aan het onderzoek in de weg staan;
• Grote operatie (bijv. GI-operatie, verwijdering of biopsie van hersenmetastase) binnen 8 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Volledige wondgenezing van een grote operatie moet 1 maand vóór de eerste dosis hebben plaatsgevonden en van een kleine operatie (bijv. eenvoudige excisie, tandextractie) minstens 10 dagen voor de eerste dosis. Proefpersonen met klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere operaties komen niet in aanmerking.

• Gecorrigeerd QT-interval berekend met de Fridericia-formule (QTcF) > 500 msec binnen 1 maand vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling:

  A. Als een enkel ECG een QTcF laat zien met een absolute waarde > 500 ms, moeten er binnen 30 minuten na het eerste ECG twee extra ECG's worden gemaakt en wordt het gemiddelde van deze drie opeenvolgende resultaten voor QTcF gebruikt om te bepalen of u in aanmerking komt.

• Zwangere of zogende vrouwtjes;
• Onvermogen om intacte tabletten door te slikken;
• Eerder geïdentificeerde allergie of overgevoeligheid voor componenten van de onderzoeksbehandelingsformuleringen;
• De patiënt heeft chronische gelijktijdige behandeling nodig met sterke CYP3A4-inductoren (bijv. fenytoïne, carbamazepine, rifampicine, rifabutine, rifapentine, fenobarbital en sint-janskruid).

Janskruid).

• Andere klinisch significante aandoeningen die veilige deelname aan het onderzoek in de weg staan.

  1. Ernstige niet-genezende wond/zweer/botbreuk.
  2. Symptomatische hypothyreoïdie.
  3. Matige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B of C).