Cabozantinib i kombination med Cetuximab hos patienter med återkommande eller metastaserad skivepitelcancer i huvud och hals

Inklusionskriterier:

Patienter som uppfyller vart och ett av följande kriterier kommer att betraktas som "berättigade":

• Histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av skivepitelcancer i huvud och nacke.
• Sjukdomen måste anses obotlig. Obotlig definieras som metastaserande sjukdom eller ett lokalt eller regionalt återfall på ett tidigare bestrålat ställe som inte går att inoperera (eller patienten avböjer resektion).
• Mätbar sjukdom definieras som lesioner som kan mätas exakt i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras) som >10 mm med CT-skanning, som >20 mm med lungröntgen eller >10 mm med bromsok genom klinisk undersökning.
• Patienter kan ha fått pembrolizumab, platiner, cetuximab eller andra kemoterapier i metastaserande miljö, men behöver inte ha fått cetuximab.
• Mätbar sjukdom per RECIST v1.1 som fastställts av utredaren;
• Försökspersonen har genomgått en bedömning av alla kända sjukdomsställen, t.ex. genom datortomografi (CT), magnetisk resonanstomografi (MRT), benskanning efter behov, inom 28 dagar före den första dosen av cabozantinib.
• En datortomografi av halsen och en datortomografi av bröstet kommer att krävas vid baslinjen för alla patienter.
• Försökspersonen är ≥ 18 år på samtyckesdagen.
• Ämnet har en prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 eller 1.
• Återhämtning till baslinje eller ≤ Grad 1 CTCAE v.5.0 från toxicitet relaterade till tidigare behandlingar, såvida inte biverkningar är kliniskt obetydliga och/eller stabila vid stödbehandling.

• Försökspersonen har organ- och märgfunktion och laboratorievärden enligt följande inom 14 dagar före den första dosen av cabozantinib.

  1. ANC ≥ 1500/mm3 utan stöd för kolonistimulerande faktor.
  2. Antal vita blodkroppar ≥ 2500/mm3 (≥ 2,5 GI/L).
  3. Blodplättar ≥ 100 000/mm3;
  4. Hemoglobin ≥ 9 g/dL;
  5. Bilirubin ≤ 1,5 x ULN. För patienter med känd Gilberts sjukdom, bilirubin ≤ 3,0 mg/dL;
  6. Albumin > 2,8 g/dl;
  7. Kreatinin ≤ 2,0 x ULN eller kreatininclearance (CrCl) ≥ 40 ml/min. För uppskattning av kreatininclearance bör Cockcrofts och Gaults ekvation användas:

  i. Hane: CrCl (ml/min) = (140 - ålder) x vikt (kg) / (kreatinin x 72); h. Kvinna: Multiplicera resultatet över med 0,85; Alaninaminotransferas (ALT), aspartataminotransferas (AST) och alkaliskt fosfatas (ALP) ≤ 3 x övre normalgräns (ULN). ALP ≤ 5 x ULN med dokumenterade benmetastaser.

  i. Lipas < 2,0 x den övre normalgränsen och inga röntgenologiska eller kliniska tecken på pankreatit.

  j. UPCR ≤ 1. k. Fosfor, kalcium, magnesium och kalium ≥ LLN.

• Ämnet är kapabelt att förstå och följa protokollkraven och har undertecknat dokumentet för informerat samtycke;
• Sexuellt aktiva försökspersoner (män och kvinnor) måste gå med på att använda medicinskt accepterade preventivmetoder (t.ex. manlig eller kvinnlig kondom) under studiens gång och i 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet, även om det är oralt. preventivmedel används också. Alla försökspersoner med reproduktionspotential måste gå med på att använda både en barriärmetod och en andra preventivmetod under studiens gång och i 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet.
• Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder får inte vara gravida vid screening. Kvinnor i fertil ålder definieras som premenopausala kvinnor som kan bli gravida (d.v.s. kvinnor som har haft några tecken på mens under de senaste 12 månaderna, med undantag för de som hade tidigare hysterektomi). Kvinnor som har varit amenorré i 12 eller fler månader anses dock fortfarande vara i fertil ålder om amenorrén möjligen beror på tidigare kemoterapi, antiöstrogener, låg kroppsvikt, äggstockssuppression eller andra orsaker.
• Ingen överkänslighetsreaktion av grad 3-4 mot cetuximab.

Exklusions kriterier:

Patienter som uppfyller något av följande kriterier kommer att betraktas som "icke kvalificerade":

• Varje patient som har fått >70 Gy XRT mot halsen i samma strålfält. Ingen huvud- och halsstrålning inom 2 månader före initiering. Behandlingsområden ska läkas utan följdsjukdomar från RT som skulle kunna predisponera för fistelbildning.
• En historia av annan malignitet ≤ 5 år tidigare med undantag för basalcells- eller skivepitelcancer i huden som endast behandlats med lokal resektion, karcinom in situ i livmoderhalsen, synkrona H&N-primärer eller låggradiga tumörer som anses botade och inte behandlade med systemisk terapi. Andra cancerformer som inte kommer att påverka studieresultatet kan inkluderas med samtycke från PI (Dr. Michel) så länge det inte skulle påverka studieresultatet (t.ex. låggradig prostatacancer vid enbart övervakning).
• Mottagande av någon typ av cytotoxisk, biologisk eller annan systemisk anticancerterapi (inklusive prövning) inom 4 veckor före första dosen av studiebehandlingen med undantag för cetuximab och småmolekylära kinashämmare (kinashämmare måste avbrytas inom 2 veckor efter första dosen av studien behandling.
• Tidigare behandling med cabozantinib.
• Strålbehandling för benmetastasering inom 2 veckor, all annan extern strålbehandling inom 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen. Systemisk behandling med radionuklider inom 6 veckor före den första dosen av studiebehandlingen. Patienter med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare strålbehandling är inte berättigade.;
• Mottagande av alla typer av småmolekylära kinashämmare (inklusive prövningskinashämmare) inom 14 dagar före den första dosen av studiebehandlingen. Obs: Försökspersoner med prostatacancer som för närvarande får LHRH- eller GnRH-agonister kan behållas på dessa medel.
• Försökspersonen har fått någon annan typ av prövningsmedel inom 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.
• Kända hjärnmetastaser eller kranial epidural sjukdom om de inte behandlas adekvat med strålbehandling och/eller kirurgi (inklusive strålkirurgi) och stabila i minst 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen. Berättigade försökspersoner måste vara neurologiskt asymtomatiska och utan kortikosteroidbehandling vid tidpunkten för studiebehandlingens start.
• Försökspersonen har test av protrombintid (PT)/INR eller partiell tromboplastintid (PTT) ≥ 1,3 x laboratoriets ULN inom 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.
• Samtidig antikoagulering med orala antikoagulantia (t.ex. warfarin, direkta trombin- och faktor Xa-hämmare) eller trombocythämmare (t.ex. klopidogrel).

Tillåtna antikoagulantia är följande:

1. Lågdos aspirin för hjärtskydd (enligt lokala tillämpliga riktlinjer) är tillåtet.
2. Lågdos hepariner med låg molekylvikt (LMWH) är tillåtna.

3. Antikoagulation med terapeutiska doser av LMWH är tillåtet hos försökspersoner utan kända hjärnmetastaser som är på en stabil dos av LMWH i minst 6 veckor före första dosen av studiebehandlingen och som inte har haft några kliniskt signifikanta blödningskomplikationer från antikoaguleringsregimen eller tumören .

   • Ämnet har upplevt något av följande:

a. kliniskt signifikant GI-blödning inom 6 månader före den första dosen av studiebehandlingen; b. hemoptys av ≥ 0,5 tesked (2,5 ml) rött blod inom 3 månader före den första dosen av studiebehandlingen;

• Alla andra tecken som tyder på lungblödning inom 3 månader före den första dosen av studiebehandlingen. Kliniskt signifikant hematuri, hematemes eller hemoptys av > 0,5 tesked (2,5 ml) rött blod, eller annan historia av betydande blödning (t.ex. lungblödning) inom 12 veckor före första dosen.
• Kavitära lesioner <=4 cm är tillåtna såvida de inte ligger an mot större kärl. Patienter med pleurabaserade lesioner kommer att övervakas noggrant med avseende på tecken på pneumothorax med XR eller CT om akut andnöd rapporteras eller andra tecken/symtom på hypoxi är uppenbara.
• Patienten har tumör som invaderar eller omsluter några större blodkärl.
• Patienten har tecken på att tumören invaderar mag-tarmkanalen (matstrupe, magsäck, tunn- eller tjocktarm, ändtarm eller anus), eller några tecken på endotrakeal eller endobronkial tumör inom 28 dagar före den första dosen av cabozantinib.
• Kända hjärnmetastaser eller kranial epidural sjukdom om de inte behandlas adekvat med strålbehandling och/eller kirurgi (inklusive strålkirurgi) och stabila i minst 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen. Berättigade försökspersoner måste vara neurologiskt asymtomatiska och utan kortikosteroidbehandling vid tidpunkten för studiebehandlingens start.
• Försökspersonen har test av protrombintid (PT)/INR eller partiell tromboplastintid (PTT) ≥ 1,3 x laboratoriets ULN inom 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.

• Samtidig antikoagulering med orala antikoagulantia (t.ex. warfarin, direkta trombin- och faktor Xa-hämmare) eller trombocythämmare (t.ex. klopidogrel). Tillåtna antikoagulantia är följande:

  1. Lågdos aspirin för hjärtskydd (enligt lokala tillämpliga riktlinjer) är tillåtet.
  2. Lågdos hepariner med låg molekylvikt (LMWH) är tillåtna.
  3. Antikoagulation med terapeutiska doser av LMWH är tillåtet hos försökspersoner utan kända hjärnmetastaser som är på en stabil dos av LMWH i minst 6 veckor före första dosen av studiebehandlingen och som inte har haft några kliniskt signifikanta blödningskomplikationer från antikoaguleringsregimen eller tumören .

• Ämnet har upplevt något av följande:

  1. kliniskt signifikant GI-blödning inom 6 månader före den första dosen av studiebehandlingen;
  2. hemoptys av ≥ 0,5 tesked (2,5 ml) rött blod inom 3 månader före den första dosen av studiebehandlingen;
• andra tecken som tyder på lungblödning inom 3 månader före den första dosen av studiebehandlingen. Kliniskt signifikant hematuri, hematemes eller hemoptys av > 0,5 tesked (2,5 ml) rött blod, eller annan historia av betydande blödning (t.ex. lungblödning) inom 12 veckor före första dosen.
• Försökspersonen har radiografiska bevis på kaviterande lungskador.
• Patienten har tumör som invaderar eller omsluter några större blodkärl.
• Patienten har tecken på att tumören invaderar mag-tarmkanalen (matstrupe, magsäck, tunn- eller tjocktarm, ändtarm eller anus), eller några tecken på endotrakeal eller endobronkial tumör inom 28 dagar före den första dosen av cabozantinib.

• Försökspersonen har okontrollerad, betydande interkurrent eller nyligen inträffad sjukdom inklusive, men inte begränsat till, följande tillstånd:

  a. Kardiovaskulära störningar inklusive: i. Kongestiv hjärtsvikt (CHF): New York Heart Association (NYHA) klass III (måttlig) eller klass IV (svår) vid tidpunkten för screening; ii. Samtidig okontrollerad hypertoni definieras som ihållande blodtryck (BP) > 150 mm Hg systoliskt eller > 100 mm Hg diastoliskt trots optimal antihypertensiv behandling inom 7 dagar efter den första dosen av studiebehandlingen; iii. Eventuell historia av medfött långt QT-syndrom; iv. Något av följande inom 6 månader före den första studiedosen

  • behandling: instabil angina pectoris;
  • kliniskt signifikanta hjärtarytmier;
  • stroke (inklusive transient ischemisk attack (TIA) eller annan ischemisk händelse);
  • hjärtinfarkt;
  • tromboembolisk händelse som kräver terapeutisk antikoagulering (Obs: försökspersoner med ett venfilter (t.ex. vena cava-filter) är inte berättigade till denna studie).

• GI-störningar, särskilt de som är förknippade med en hög risk för perforering eller fistelbildning, inklusive: i. Tumörer som invaderar mag-tarmkanalen, aktiv magsårsjukdom, inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom), divertikulit, kolecystit, symptomatisk kolangit eller blindtarmsinflammation, akut pankreatit eller akut obstruktion av pankreasgången eller vanlig gallgång, eller obstruktion av magutloppet. Bukfistel, GI-perforering, tarmobstruktion, intraabdominal abscess inom 6 månader före randomisering

  • Obs: Fullständig läkning av en intraabdominal abscess måste bekräftas före randomisering ii.

ii. Ingen redan existerande fistel i huvud och nacke. Ingen redan existerande osteonekros i käken.

• Andra kliniskt signifikanta störningar som skulle utesluta säkert studiedeltagande;
• Större operation (t.ex. GI-operation, avlägsnande eller biopsi av hjärnmetastaser) inom 8 veckor före första dos av studiebehandlingen. Fullständig sårläkning från större operation måste ha skett 1 månad före första dosen och från mindre operation (t.ex. enkel excision, tandutdragning) minst 10 dagar före första dosen. Försökspersoner med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare operation är inte berättigade.

• Korrigerat QT-intervall beräknat med Fridericia-formeln (QTcF) > 500 msek inom 1 månad före den första dosen av studiebehandlingen:

  a. Om ett enstaka EKG visar en QTcF med ett absolut värde > 500 ms, måste ytterligare två EKG:n utföras inom 30 minuter efter det initiala EKG:t, och medelvärdet av dessa tre på varandra följande resultat för QTcF kommer att användas för att bestämma lämplighet.

• Dräktiga eller ammande kvinnor;
• Oförmåga att svälja intakta tabletter;
• Tidigare identifierad allergi eller överkänslighet mot komponenter i studiebehandlingsformuleringarna;
• Patienten kräver kronisk samtidig behandling med starka CYP3A4-inducerare (t.ex. fenytoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital och St.

johannesört).

• Andra kliniskt signifikanta störningar som skulle utesluta säkert studiedeltagande.

  1. Allvarligt icke-läkande sår/sår/benfraktur.
  2. Symtomatisk hypotyreos.
  3. Måttligt till gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B eller C).