Cabozantinib en combinación con cetuximab en pacientes con cáncer de células escamosas de cabeza y cuello recidivante o metastásico

Criterios de inclusión:

Los pacientes que cumplan con cada uno de los siguientes criterios serán considerados "elegibles":

• Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello.
• La enfermedad debe considerarse incurable. Incurable se define como una enfermedad metastásica o una recurrencia local o regional en un sitio previamente irradiado que es irresecable (o el paciente rechaza la resección).
• Enfermedad medible definida como lesiones que se pueden medir con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar) como >10 mm con tomografía computarizada, >20 mm con radiografía de tórax o >10 mm con calibradores mediante examen clínico.
• Los pacientes pueden haber recibido pembrolizumab, platinos, cetuximab u otras quimioterapias en el entorno metastásico, pero no es necesario que hayan recibido cetuximab.
• Enfermedad medible según RECIST v1.1 según lo determinado por el investigador;
• El sujeto ha tenido una evaluación de todos los sitios conocidos de la enfermedad, por ejemplo, mediante tomografía computarizada (TC), resonancia magnética nuclear (RMN), gammagrafía ósea, según corresponda, dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de cabozantinib.
• Se requerirá una TC del cuello y una TC del tórax al inicio del estudio para todos los pacientes.
• El sujeto tiene ≥ 18 años el día del consentimiento.
• El sujeto tiene un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1.
• Recuperación a la línea de base o ≤ Grado 1 CTCAE v.5.0 de toxicidades relacionadas con cualquier tratamiento previo, a menos que los AA sean clínicamente no significativos y/o estables con terapia de apoyo.

• El sujeto tiene la función del órgano y la médula y los valores de laboratorio de la siguiente manera dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de cabozantinib.

  1. El ANC ≥ 1500/mm3 sin apoyo del factor estimulante de colonias.
  2. Recuento de glóbulos blancos ≥ 2500/mm3 (≥ 2,5 GI/L).
  3. plaquetas ≥ 100.000/mm3;
  4. Hemoglobina ≥ 9 g/dL;
  5. Bilirrubina ≤ 1,5 x LSN. Para sujetos con enfermedad de Gilbert conocida, bilirrubina ≤ 3,0 mg/dL;
  6. albúmina ≥ 2,8 g/dl;
  7. Creatinina ≤ 2,0 x LSN o aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 40 ml/min. Para la estimación del aclaramiento de creatinina, se debe utilizar la ecuación de Cockcroft y Gault:

  i. Hombre: CrCl (mL/min) = (140 - edad) × peso (kg) / (creatinina × 72); H. Mujer: Multiplique el resultado anterior por 0,85; Alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 3 veces el límite superior normal (LSN). ALP ≤ 5 x ULN con metástasis óseas documentadas.

  i. Lipasa < 2,0 x el límite superior de lo normal y sin evidencia radiológica o clínica de pancreatitis.

  j. UPCR ≤ 1. k. Fósforo, calcio, magnesio y potasio ≥ LLN.

• El sujeto es capaz de comprender y cumplir con los requisitos del protocolo y ha firmado el documento de consentimiento informado;
• Los sujetos sexualmente activos (hombres y mujeres) deben aceptar usar métodos anticonceptivos de barrera médicamente aceptados (p. ej., preservativos masculinos o femeninos) durante el curso del estudio y durante 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio, incluso si es oral. También se utilizan anticonceptivos. Todos los sujetos con potencial reproductivo deben aceptar usar un método de barrera y un segundo método anticonceptivo durante el curso del estudio y durante 4 meses después de la última dosis de los medicamentos del estudio.
• Las mujeres en edad fértil no deben estar embarazadas en el momento de la selección. Las mujeres en edad fértil se definen como mujeres premenopáusicas capaces de quedar embarazadas (es decir, mujeres que han tenido alguna evidencia de menstruación en los últimos 12 meses, con la excepción de aquellas que se sometieron a una histerectomía previa). Sin embargo, las mujeres que han tenido amenorrea durante 12 meses o más aún se consideran en edad fértil si la amenorrea posiblemente se deba a quimioterapia previa, antiestrógenos, bajo peso corporal, supresión ovárica u otras razones.
• Sin reacción de hipersensibilidad de Grado 3-4 a cetuximab.

Criterio de exclusión:

Los pacientes que cumplan con cualquiera de los siguientes criterios serán considerados "no elegibles":

• Cualquier paciente que haya recibido >70 Gy de XRT en el cuello en el mismo campo de radiación. Sin radiación de cabeza y cuello en los 2 meses anteriores al inicio. Las áreas de tratamiento deben curarse sin secuelas de la RT que predispongan a la formación de fístulas.
• Antecedentes de otras neoplasias malignas ≤ 5 años antes, con la excepción de carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel que se trataron solo con resección local, carcinoma in situ del cuello uterino, tumores primarios H&N sincrónicos o tumores de bajo grado considerados curados y no tratados con terapia sistémica. Se pueden incluir otros cánceres que no afectarán el resultado del estudio con el consentimiento del PI (Dr. Michel) siempre que no afecte el resultado del estudio (p. ej., cáncer de próstata de bajo grado solo en vigilancia).
• Recibir cualquier tipo de tratamiento anticanceroso citotóxico, biológico u otro sistémico (incluido el de investigación) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, con la excepción de cetuximab y los inhibidores de la cinasa de molécula pequeña (los inhibidores de la cinasa deben suspenderse dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis del estudio). tratamiento.
• Tratamiento previo con cabozantinib.
• Radioterapia para la metástasis ósea dentro de las 2 semanas, cualquier otra radioterapia externa dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Tratamiento sistémico con radionúclidos en las 6 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos con complicaciones en curso clínicamente relevantes de la radioterapia previa no son elegibles;
• Recibir cualquier tipo de inhibidor de quinasa de molécula pequeña (incluido el inhibidor de quinasa en investigación) dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Nota: Los sujetos con cáncer de próstata que actualmente reciben agonistas de LHRH o GnRH pueden continuar con estos agentes.
• El sujeto ha recibido cualquier otro tipo de agente en investigación dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Metástasis cerebrales conocidas o enfermedad epidural craneal a menos que se trate adecuadamente con radioterapia y/o cirugía (incluida la radiocirugía) y permanezca estable durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos elegibles deben estar neurológicamente asintomáticos y sin tratamiento con corticosteroides en el momento del inicio del tratamiento del estudio.
• El sujeto tiene una prueba de tiempo de protrombina (PT)/INR o tiempo de tromboplastina parcial (PTT) ≥ 1,3 x el ULN de laboratorio dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Anticoagulación concomitante con anticoagulantes orales (p. ej., warfarina, trombina directa e inhibidores del factor Xa) o inhibidores plaquetarios (p. ej., clopidogrel).

Los anticoagulantes permitidos son los siguientes:

1. Se permite la aspirina en dosis bajas para cardioprotección (según las pautas locales aplicables).
2. Se permiten las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) en dosis bajas.

3. Se permite la anticoagulación con dosis terapéuticas de HBPM en sujetos sin metástasis cerebrales conocidas que reciben una dosis estable de HBPM durante al menos 6 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y que no han tenido complicaciones hemorrágicas clínicamente significativas por el régimen de anticoagulación o el tumor. .

   • El sujeto ha experimentado cualquiera de los siguientes:

a. sangrado GI clínicamente significativo dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio; b. hemoptisis de ≥ 0,5 cucharaditas (2,5 ml) de glóbulos rojos en los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio;

• Cualquier otro signo indicativo de hemorragia pulmonar en los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Hematuria clínicamente significativa, hematemesis o hemoptisis de > 0,5 cucharaditas (2,5 ml) de sangre roja u otros antecedentes de sangrado significativo (p. ej., hemorragia pulmonar) dentro de las 12 semanas anteriores a la primera dosis.
• Se permiten lesiones cavitarias <= 4 cm a menos que colindan con vasos principales. Los pacientes con lesiones de base pleural serán monitoreados de cerca para detectar signos de neumotórax mediante radiografía o tomografía computarizada de tórax si se informa dificultad respiratoria aguda u otros signos/síntomas de hipoxia son evidentes.
• El sujeto tiene un tumor que invade o encierra cualquiera de los vasos sanguíneos principales.
• El sujeto tiene evidencia de tumor que invade el tracto GI (esófago, estómago, intestino delgado o grueso, recto o ano), o cualquier evidencia de tumor endotraqueal o endobronquial dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de cabozantinib.
• Metástasis cerebrales conocidas o enfermedad epidural craneal a menos que se trate adecuadamente con radioterapia y/o cirugía (incluida la radiocirugía) y permanezca estable durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos elegibles deben estar neurológicamente asintomáticos y sin tratamiento con corticosteroides en el momento del inicio del tratamiento del estudio.
• El sujeto tiene una prueba de tiempo de protrombina (PT)/INR o tiempo de tromboplastina parcial (PTT) ≥ 1,3 x el ULN de laboratorio dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

• Anticoagulación concomitante con anticoagulantes orales (p. ej., warfarina, trombina directa e inhibidores del factor Xa) o inhibidores plaquetarios (p. ej., clopidogrel). Los anticoagulantes permitidos son los siguientes:

  1. Se permite la aspirina en dosis bajas para cardioprotección (según las pautas locales aplicables).
  2. Se permiten las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) en dosis bajas.
  3. Se permite la anticoagulación con dosis terapéuticas de HBPM en sujetos sin metástasis cerebrales conocidas que reciben una dosis estable de HBPM durante al menos 6 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y que no han tenido complicaciones hemorrágicas clínicamente significativas por el régimen de anticoagulación o el tumor. .

• El sujeto ha experimentado cualquiera de los siguientes:

  1. sangrado GI clínicamente significativo dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio;
  2. hemoptisis de ≥ 0,5 cucharaditas (2,5 ml) de glóbulos rojos en los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio;
• cualquier otro signo indicativo de hemorragia pulmonar en los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Hematuria clínicamente significativa, hematemesis o hemoptisis de > 0,5 cucharaditas (2,5 ml) de sangre roja u otros antecedentes de sangrado significativo (p. ej., hemorragia pulmonar) dentro de las 12 semanas anteriores a la primera dosis.
• El sujeto tiene evidencia radiográfica de lesiones pulmonares cavitadas.
• El sujeto tiene un tumor que invade o encierra cualquiera de los vasos sanguíneos principales.
• El sujeto tiene evidencia de tumor que invade el tracto GI (esófago, estómago, intestino delgado o grueso, recto o ano), o cualquier evidencia de tumor endotraqueal o endobronquial dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de cabozantinib.

• El sujeto tiene una enfermedad intercurrente o reciente no controlada, significativa, que incluye, entre otras, las siguientes condiciones:

  a. Trastornos cardiovasculares que incluyen: i. Insuficiencia cardíaca congestiva (CHF): Clase III (moderada) o Clase IV (grave) de la New York Heart Association (NYHA) en el momento de la selección; ii. Hipertensión no controlada concurrente definida como presión arterial (PA) sostenida > 150 mm Hg sistólica o > 100 mm Hg diastólica a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio; iii. Cualquier antecedente de síndrome de QT largo congénito; IV. Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del estudio

  • tratamiento: angina de pecho inestable;
  • arritmias cardíacas clínicamente significativas;
  • accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio (AIT) u otro evento isquémico);
  • infarto de miocardio;
  • evento tromboembólico que requiere anticoagulación terapéutica (Nota: los sujetos con un filtro venoso (por ejemplo, filtro de vena cava) no son elegibles para este estudio).

• Trastornos gastrointestinales, en particular aquellos asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístulas, incluidos: i. Tumores que invaden el tracto GI, úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., enfermedad de Crohn), diverticulitis, colecistitis, colangitis o apendicitis sintomática, pancreatitis aguda u obstrucción aguda del conducto pancreático o colédoco, u obstrucción de la salida gástrica. Fístula abdominal, perforación gastrointestinal, obstrucción intestinal, absceso intraabdominal en los 6 meses anteriores a la aleatorización

  • Nota: La cicatrización completa de un absceso intraabdominal debe confirmarse antes de la aleatorización ii.

ii. Sin fístula preexistente de cabeza y cuello. Sin osteonecrosis preexistente de la mandíbula.

• Otros trastornos clínicamente significativos que impedirían la participación segura en el estudio;
• Cirugía mayor (p. ej., cirugía GI, extirpación o biopsia de metástasis cerebral) dentro de las 8 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. La cicatrización completa de la herida de una cirugía mayor debe haber ocurrido 1 mes antes de la primera dosis y de una cirugía menor (p. ej., escisión simple, extracción dental) al menos 10 días antes de la primera dosis. Los sujetos con complicaciones en curso clínicamente relevantes de una cirugía previa no son elegibles.

• Intervalo QT corregido calculado mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms dentro de 1 mes antes de la primera dosis del tratamiento del estudio:

  a. Si un solo ECG muestra un QTcF con un valor absoluto > 500 ms, se deben realizar dos ECG adicionales dentro de los 30 minutos posteriores al ECG inicial, y se utilizará el promedio de estos tres resultados consecutivos para QTcF para determinar la elegibilidad.

• Hembras gestantes o lactantes;
• Incapacidad para tragar tabletas intactas;
• Alergia o hipersensibilidad previamente identificada a los componentes de las formulaciones de tratamiento del estudio;
• El sujeto requiere un tratamiento concomitante crónico con inductores potentes de CYP3A4 (p. ej., fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital y St.

hierba de San Juan).

• Otros trastornos clínicamente significativos que impedirían la participación segura en el estudio.

  1. Herida/úlcera/fractura ósea grave que no cicatriza.
  2. Hipotiroidismo sintomático.
  3. Insuficiencia hepática de moderada a grave (Child-Pugh B o C).