Cabozantinib i kombination med Cetuximab hos patienter med tilbagevendende eller metastaserende pladecellekræft i hoved og hals

Inklusionskriterier:

Patienter, der opfylder hvert af følgende kriterier, vil blive betragtet som "kvalificerede":

• Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af planocellulært karcinom i hoved og hals.
• Sygdom må anses for uhelbredelig. Uhelbredelig defineres som metastatisk sygdom eller et lokalt eller regionalt tilbagefald på et tidligere bestrålet sted, der er uoperabelt (eller patienten afslår resektion).
• Målbar sygdom defineret som læsioner, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres) som >10 mm med CT-scanning, som >20 mm ved røntgenbillede af thorax eller >10 mm med skydelære ved klinisk undersøgelse.
• Patienter kan have fået pembrolizumab, platiner, cetuximab eller andre kemoterapier i metastaserende omgivelser, men behøver ikke at have fået cetuximab.
• Målbar sygdom pr. RECIST v1.1 som bestemt af investigator;
• Forsøgspersonen har fået en vurdering af alle kendte sygdomssteder, fx ved computeriseret tomografi (CT) scanning, magnetisk resonansbilleddannelse (MRI), knoglescanning efter behov, inden for 28 dage før den første dosis af cabozantinib.
• En CT af halsen og en CT af brystet vil være påkrævet ved baseline for alle patienter.
• Forsøgspersonen er ≥ 18 år på samtykkedagen.
• Emnet har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.
• Genopretning til baseline eller ≤ Grad 1 CTCAE v.5.0 fra toksicitet relateret til tidligere behandlinger, medmindre AE(r) er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved understøttende behandling.

• Forsøgspersonen har organ- og marvfunktion og laboratorieværdier som følger inden for 14 dage før den første dosis af cabozantinib.

  1. ANC ≥ 1500/mm3 uden kolonistimulerende faktorstøtte.
  2. Antal hvide blodlegemer ≥ 2500/mm3 (≥ 2,5 GI/L).
  3. Blodplader ≥ 100.000/mm3;
  4. Hæmoglobin ≥ 9 g/dL;
  5. Bilirubin ≤ 1,5 x ULN. For personer med kendt Gilberts sygdom, bilirubin ≤ 3,0 mg/dL;
  6. Albumin ≥ 2,8 g/dl;
  7. Kreatinin ≤ 2,0 x ULN eller kreatininclearance (CrCl) ≥ 40 ml/min. Til estimering af kreatininclearance skal Cockcroft- og Gault-ligningen bruges:

  jeg. Han: CrCl (ml/min) = (140 - alder) x vægt (kg) / (kreatinin x 72); h. Kvinder: Gang ovenstående resultat med 0,85; Alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) og alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 3 x øvre normalgrænse (ULN). ALP ≤ 5 x ULN med dokumenterede knoglemetastaser.

  jeg. Lipase < 2,0 x den øvre normalgrænse og ingen røntgenologisk eller klinisk tegn på pancreatitis.

  j. UPCR ≤ 1. k. Fosfor, calcium, magnesium og kalium ≥ LLN.

• Emnet er i stand til at forstå og overholde protokolkravene og har underskrevet det informerede samtykkedokument;
• Seksuelt aktive forsøgspersoner (mænd og kvinder) skal acceptere at bruge medicinsk accepterede barrierepræventionsmetoder (f.eks. mandligt eller kvindeligt kondom) i løbet af undersøgelsen og i 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, selv hvis det er oralt. præventionsmidler bruges også. Alle forsøgspersoner med reproduktionspotentiale skal acceptere at bruge både en barrieremetode og en anden præventionsmetode i løbet af undersøgelsen og i 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder må ikke være gravide ved screening. Kvinder i den fødedygtige alder defineres som præmenopausale kvinder, der er i stand til at blive gravide (dvs. kvinder, der har haft tegn på menstruation inden for de sidste 12 måneder, med undtagelse af dem, der har fået foretaget en tidligere hysterektomi). Kvinder, der har været amenoré i 12 eller flere måneder, anses dog stadig for at være i den fødedygtige alder, hvis amenoréen muligvis skyldes tidligere kemoterapi, antiøstrogener, lav kropsvægt, ovarieundertrykkelse eller andre årsager.
• Ingen grad 3-4 overfølsomhedsreaktion over for cetuximab.

Ekskluderingskriterier:

Patienter, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive betragtet som "ikke kvalificerede":

• Enhver patient, der har modtaget >70 Gy XRT til halsen i samme strålefelt. Ingen hoved- og nakkestråling inden for 2 måneder før påbegyndelse. Behandlingsområder bør heles uden følgesygdomme fra RT, der kan disponere for fisteldannelse.
• En anamnese med anden malignitet ≤ 5 år tidligere med undtagelse af basalcelle- eller pladecellecarcinom i huden, som kun blev behandlet med lokal resektion, carcinom in situ i livmoderhalsen, synkrone H&N-primærer eller lavgradige tumorer, der anses for at være helbredt og ikke behandlet med systemisk terapi. Andre kræftformer, der ikke vil påvirke undersøgelsesresultatet, kan inkluderes med samtykke fra PI (Dr. Michel), så længe det ikke ville påvirke undersøgelsesresultatet (f.eks. lavgradig prostatacancer alene ved overvågning).
• Modtagelse af enhver form for cytotoksisk, biologisk eller anden systemisk anticancerterapi (inklusive undersøgelse) inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling med undtagelse af cetuximab og småmolekylære kinasehæmmere (kinasehæmmere skal stoppes inden for 2 uger efter første dosis af undersøgelsen behandling.
• Forudgående behandling med cabozantinib.
• Strålebehandling for knoglemetastaser inden for 2 uger, enhver anden ekstern strålebehandling inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Systemisk behandling med radionuklider inden for 6 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Forsøgspersoner med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere strålebehandling er ikke kvalificerede.;
• Modtagelse af enhver form for småmolekylær kinasehæmmer (inklusive kinaseinhibitor til undersøgelse) inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Bemærk: Forsøgspersoner med prostatacancer, der i øjeblikket modtager LHRH- eller GnRH-agonister, kan blive fastholdt på disse midler.
• Forsøgspersonen har modtaget enhver anden type forsøgsmiddel inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Kendte hjernemetastaser eller kraniel epidural sygdom, medmindre de er tilstrækkeligt behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi (inklusive strålekirurgi) og stabile i mindst 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Berettigede forsøgspersoner skal være neurologisk asymptomatiske og uden kortikosteroidbehandling på tidspunktet for start af studiebehandlingen.
• Forsøgspersonen har en protrombintid (PT)/INR eller partiel tromboplastintid (PTT) test ≥ 1,3 x laboratoriets ULN inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Samtidig antikoagulering med orale antikoagulantia (f.eks. warfarin, direkte trombin og faktor Xa-hæmmere) eller trombocythæmmere (f.eks. clopidogrel).

Tilladte antikoagulantia er følgende:

1. Lavdosis aspirin til hjertebeskyttelse (i henhold til lokale gældende retningslinjer) er tilladt.
2. Lavdosis hepariner med lav molekylvægt (LMWH) er tilladt.

3. Antikoagulation med terapeutiske doser af LMWH er tilladt hos forsøgspersoner uden kendte hjernemetastaser, som er på en stabil dosis af LMWH i mindst 6 uger før første dosis af undersøgelsesbehandlingen, og som ikke har haft nogen klinisk signifikante hæmoragiske komplikationer fra antikoagulationsregimet eller tumoren. .

   • Emnet har oplevet noget af følgende:

en. klinisk signifikant GI-blødning inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen; b. hæmoptyse på ≥ 0,5 teskefuld (2,5 ml) rødt blod inden for 3 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen;

• Andre tegn på lungeblødning inden for 3 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Klinisk signifikant hæmaturi, hæmatemese eller hæmoptyse af > 0,5 teskefuld (2,5 ml) rødt blod eller anden historie med betydelig blødning (f.eks. lungeblødning) inden for 12 uger før første dosis.
• Kavitære læsioner <=4 cm er tilladt, medmindre de støder op til større kar. Patienter med pleural-baserede læsioner vil blive nøje overvåget for tegn på pneumothorax ved røntgen af ​​thorax eller CT, hvis der er rapporteret akut åndenød eller andre tegn/symptomer på hypoxi.
• Individet har en tumor, der invaderer eller omslutter nogen større blodkar.
• Forsøgspersonen har tegn på tumor, der invaderer mave-tarmkanalen (esophagus, mave, tynd- eller tyktarm, rektum eller anus), eller tegn på endotracheal eller endobronchial tumor inden for 28 dage før den første dosis af cabozantinib.
• Kendte hjernemetastaser eller kraniel epidural sygdom, medmindre de er tilstrækkeligt behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi (inklusive strålekirurgi) og stabile i mindst 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Berettigede forsøgspersoner skal være neurologisk asymptomatiske og uden kortikosteroidbehandling på tidspunktet for start af studiebehandlingen.
• Forsøgspersonen har en protrombintid (PT)/INR eller partiel tromboplastintid (PTT) test ≥ 1,3 x laboratoriets ULN inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

• Samtidig antikoagulering med orale antikoagulantia (f.eks. warfarin, direkte trombin og faktor Xa-hæmmere) eller trombocythæmmere (f.eks. clopidogrel). Tilladte antikoagulantia er følgende:

  1. Lavdosis aspirin til hjertebeskyttelse (i henhold til lokale gældende retningslinjer) er tilladt.
  2. Lavdosis hepariner med lav molekylvægt (LMWH) er tilladt.
  3. Antikoagulation med terapeutiske doser af LMWH er tilladt hos forsøgspersoner uden kendte hjernemetastaser, som er på en stabil dosis af LMWH i mindst 6 uger før første dosis af undersøgelsesbehandlingen, og som ikke har haft nogen klinisk signifikante hæmoragiske komplikationer fra antikoagulationsregimet eller tumoren. .

• Emnet har oplevet noget af følgende:

  1. klinisk signifikant GI-blødning inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen;
  2. hæmoptyse på ≥ 0,5 teskefuld (2,5 ml) rødt blod inden for 3 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen;
• andre tegn, der tyder på lungeblødning inden for 3 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Klinisk signifikant hæmaturi, hæmatemese eller hæmoptyse af > 0,5 teskefuld (2,5 ml) rødt blod eller anden historie med betydelig blødning (f.eks. lungeblødning) inden for 12 uger før første dosis.
• Forsøgspersonen har radiografisk bevis for kaviterende lungelæsioner.
• Individet har en tumor, der invaderer eller omslutter nogen større blodkar.
• Forsøgspersonen har tegn på tumor, der invaderer mave-tarmkanalen (esophagus, mave, tynd- eller tyktarm, rektum eller anus), eller tegn på endotracheal eller endobronchial tumor inden for 28 dage før den første dosis af cabozantinib.

• Forsøgspersonen har ukontrolleret, betydelig interkurrent eller nylig sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende tilstande:

  en. Kardiovaskulære lidelser, herunder: i. Kongestiv hjertesvigt (CHF): New York Heart Association (NYHA) klasse III (moderat) eller klasse IV (alvorlig) på screeningstidspunktet; ii. Samtidig ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende blodtryk (BP) > 150 mm Hg systolisk eller > 100 mm Hg diastolisk trods optimal antihypertensiv behandling inden for 7 dage efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen; iii. Enhver historie med medfødt lang QT-syndrom; iv. Enhver af følgende inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelsen

  • behandling: ustabil angina pectoris;
  • klinisk signifikante hjertearytmier;
  • slagtilfælde (herunder forbigående iskæmisk anfald (TIA) eller anden iskæmisk hændelse);
  • myokardieinfarkt;
  • tromboembolisk hændelse, der kræver terapeutisk antikoagulering (Bemærk: forsøgspersoner med et venefilter (f.eks. vena cava-filter) er ikke kvalificerede til denne undersøgelse).

• GI-lidelser, især dem, der er forbundet med en høj risiko for perforering eller fisteldannelse, herunder: i. Tumorer, der invaderer mave-tarmkanalen, aktiv mavesår, inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom), diverticulitis, cholecystitis, symptomatisk cholangitis eller blindtarmsbetændelse, akut pancreatitis eller akut obstruktion af bugspytkirtelgangen eller almindelig galdegang eller maveudløbsobstruktion. Abdominal fistel, GI-perforation, tarmobstruktion, intraabdominal absces inden for 6 måneder før randomisering

  • Bemærk: Fuldstændig heling af en intraabdominal byld skal bekræftes før randomisering ii.

ii. Ingen allerede eksisterende fistel i hoved og nakke. Ingen allerede eksisterende osteonekrose i kæben.

• Andre klinisk signifikante lidelser, der ville udelukke sikker undersøgelsesdeltagelse;
• Større operation (f.eks. GI-operation, fjernelse eller biopsi af hjernemetastase) inden for 8 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling. Fuldstændig sårheling fra større operation skal være sket 1 måned før første dosis og fra mindre operation (f.eks. simpel excision, tandudtrækning) mindst 10 dage før første dosis. Forsøgspersoner med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere operation er ikke kvalificerede.

• Korrigeret QT-interval beregnet ved Fridericia-formlen (QTcF) > 500 msek inden for 1 måned før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen:

  en. Hvis et enkelt EKG viser en QTcF med en absolut værdi > 500 ms, skal der udføres to yderligere EKG'er inden for 30 minutter efter det indledende EKG, og gennemsnittet af disse tre på hinanden følgende resultater for QTcF vil blive brugt til at bestemme egnethed.

• Drægtige eller ammende hunner;
• Manglende evne til at sluge intakte tabletter;
• Tidligere identificeret allergi eller overfølsomhed over for komponenter i undersøgelsesbehandlingsformuleringerne;
• Individet kræver kronisk samtidig behandling med stærke CYP3A4-inducere (fx phenytoin, carbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, phenobarbital og St.

John's Wort).

• Andre klinisk signifikante lidelser, der ville udelukke sikker undersøgelsesdeltagelse.

  1. Alvorligt ikke-helende sår/ulcus/knoglebrud.
  2. Symptomatisk hypothyroidisme.
  3. Moderat til svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh B eller C).