Ipatasertib 联合 Atezolizumab 的试验 (IceCAP)

纳入标准：

1. PART A1：经组织学或细胞学证实的恶性晚期实体瘤对常规治疗无效，或常规治疗不存在或被患者拒绝的患者；

   A2 部分：具有潜在手术可切除疾病的晚期胶质母细胞瘤患者。

   B1 部分：经组织学或细胞学证实为恶性晚期实体瘤、常规治疗难治、或不存在常规治疗或患者拒绝的患者，具有预计会导致 PI3K-AKT 通路过度激活的体细胞突变或其他畸变（例如激活 PIK3CA、AKT1、AKT2 中的突变）或 PTEN 缺失（通过免疫组织化学 (IHC) 评估 (n=12)）。

   B2 部分：经组织学或细胞学证实的恶性去势难治性前列腺癌患者，常规治疗难治，或常规治疗不存在或被患者拒绝，通过免疫组织化学 H 评分证实 PTEN 缺失

2. A1 部分：通过免疫修饰的 RECIST 1.1（实体瘤）评估的可评估疾病。

   A2 部分：根据胶质母细胞瘤患者的神经肿瘤学反应评估 (RANO) 标准评估的可评估疾病。 B1 部分：通过免疫修饰 RECIST 评估的可测量疾病 B2 部分：通过免疫修饰 RECIST 1.1 评估的可测量疾病或根据前列腺癌工作组 3 (PCWG 3) 标准评估的可评估疾病 B3 部分：通过 RANO 评估的可测量疾病

3. 所有患有晚期实体瘤的患者都必须愿意并能够进行新鲜的配对组织活检以进行生物标志物分析。 A2 部分和 B3 部分考虑的所有可能可切除的胶质母细胞瘤患者必须愿意并能够进行手术切除，并提供用于转化研究的新鲜组织样本。
4. 预期寿命至少为 12 周。
5. 世界卫生组织 (WHO) 绩效状态 0-1

6. 如下所示范围内的血液学和生化指标。 这些测量必须在第一次服用任何一种试验性药物产品 (IMP) 之前的一周内进行

   血红蛋白 (Hb) ≥ 9.0 g/dL 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1.5 x 109/L 血小板计数 ≥ 100 x 109/L 血清胆红素 ≤ 1.5 x 正常上限 (ULN) 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 2.5 x (ULN) 除非因肿瘤而升高，在这种情况下允许高达 5 x ULN

   任何一个：

   肌酐或如果肌酐 > ULN 的 1.5 倍，则计算肌酐清除率

   ≥ 50 mL/min（未校正值）

   凝血 INR < 1.5 APTT

   7.18岁或以上

8.书面（签字并注明日期）知情同意书并能够配合治疗和随访 9.具有生殖潜能的女性患者必须在试验开始前14天内血清妊娠试验阴性。

排除标准：

• 1.治疗前4周（亚硝基脲、丝裂霉素-C为6周，在研药物为4周）接受过放疗、内分泌治疗、免疫治疗或化疗，黄体生成素释放激素（LHRH）类似物的激素治疗除外用于治疗去势抵抗性前列腺癌患者的药物去势，这是被允许的，以及双膦酸盐或 RANK 配体拮抗剂被允许用于治疗骨转移。

  2. 已有病症或先前治疗的持续 2 级或更高毒性。 例外情况是脱发。

  3.具有以下任何一项定义的具有临床意义的葡萄糖代谢异常：

  ◦I 型或 II 型糖尿病的诊断（与管理无关）。

  ◦筛选时糖化血红蛋白 (HbA1C) ≥7.50%

  • 筛查时空腹血糖≥ 8.3 毫摩尔/升（150 毫克/分升）。 禁食定义为至少 8 小时没有热量摄入。

    4.能够怀孕（或已经怀孕或正在哺乳）。 但是，入组前血清妊娠试验阴性并同意使用两种高效避孕方式（口服、注射或植入激素避孕药和避孕套、使用宫内节育器和避孕套、带有杀精凝胶的隔膜和避孕套）的女性患者) 从同意之时起，在试验期间和之后的六个月内被视为符合条件。

    5. 有育龄伴侣的男性患者（除非他们同意在试验期间和试验后六个月内使用一种高效避孕方法[避孕套加杀精剂]采取不生育措施）。 应建议有怀孕或哺乳期伴侣的男性使用屏障避孕法（例如，避孕套加杀精子凝胶）以防止暴露于胎儿或新生儿。

    6. 对于患有实体瘤、已知未经治疗或活动性中枢神经系统 (CNS) 转移（进展或需要皮质类固醇以控制症状）的患者。 具有治疗过的 CNS 转移病史的患者符合以下所有条件：

  • 存在 CNS 以外的可评估或可测量的疾病。
  • 放射学证明在完成 CNS 导向治疗后有所改善，并且没有证据表明在完成 CNS 导向治疗和基线疾病评估之间存在中间进展

  • 不需要皮质类固醇。

    7.首次接受研究治疗后 4 周内进行过大手术。 8.吸收不良综合征或其他会干扰肠内吸收的病症的病史。

    9.因非恶性全身性疾病（包括活动性不受控制的感染）而处于高医疗风险中。

    10.已知乙型肝炎、丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒（HIV）血清学阳性。

    11. 有已知的具有临床意义的肝病病史，包括病毒性或其他肝炎或肝硬化。

    12.患有活动性自身免疫性疾病，在过去 3 个月内需要全身治疗（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式。 患有炎症性肠病如克罗恩病或溃疡性结肠炎的患者将被排除在研究之外。 干燥综合征患者不会被排除在研究之外。 此外，在接受免疫疗法治疗时出现 2 级或更高级别免疫相关 AE 的患者将被排除在研究之外。 先前需要全身治疗的非活动性自身免疫性疾病患者，可在与申办方讨论后根据具体情况考虑。

    13.已知对嵌合抗体、人抗体或人源化抗体或融合蛋白有严重过敏反应史。

    14.已知对 CHO 细胞产品或 atezolizumab 制剂的任何成分过敏。

    15.在第一次试验治疗前 14 天内被诊断为免疫缺陷或正在接受全身性类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗。 在与首席研究员协商后，可以批准使用生理剂量的皮质类固醇。 稳定使用（即，在吸入皮质类固醇的第 1 周期第 1 天之前的 1 个月内剂量没有变化是允许的。

仅在 B 部分剂量扩展中，允许长期使用类固醇的去势抵抗性前列腺癌患者，前提是试验开始前两周内类固醇的平均每日总剂量≤10mg 泼尼松龙/日。 同样，仅在 B3 部分的剂量扩展中，如果胶质母细胞瘤患者在第 1 周期第 1 天之前使用稳定剂量的类固醇≤3mg 地塞米松至少 5 天，则将被允许入组。

16.在计划开始研究治疗后的 30 天内接种了活疫苗。 注：注射用季节性流感疫苗使用的灭活病毒疫苗允许使用；但是鼻内流感疫苗（例如 FluMist®) 是减毒活疫苗，不允许使用。

17.任何以下心脏标准：

• 从相隔 5 分钟内的 3 次连续心电图 (ECG) 中获得的平均静息校正 QT 间期 (QTc) > 470 毫秒。
• 静息心电图节律、传导或形态的任何有临床意义的异常，例如 完全性左束支传导阻滞，三度心脏传导阻滞。 允许控制性房颤。

• 在过去 6 个月内有过以下任何手术或病症的经历：冠状动脉旁路移植术、血管成形术、血管支架、心肌梗塞、心绞痛、充血性心力衰竭纽约心脏协会 [NYHA 2 级]

  18.先前进行过骨髓移植或在八周内对超过 25% 的骨髓进行了广泛放疗。

  19.其他类型的当前恶性肿瘤，除了经过充分治疗的锥形活检原位子宫颈癌和皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌。 癌症幸存者接受过针对先前恶性肿瘤的潜在治愈性治疗，三年或更长时间没有该疾病的证据，并且被认为复发风险可忽略不计，有资格参加该试验。

  20.是参与者或计划参与另一项介入性临床试验，同时参与 ipatasertib 和 atezolizumab 的 I 期研究。 参加观察性试验是可以接受的。

  21.先前接触过 PI3K 或 AKT 抑制剂的患者将被排除在本研究之外。 先前接触过 mTOR 抑制剂的患者将被允许参加研究。 先前接受过免疫治疗（CTLA-4、PD-1/PD-L1 抑制剂/细胞治疗）的患者将被排除在研究的剂量递增 A 部分之外，但将被允许参加 B 部分剂量扩展，因为只要他们在之前的免疫治疗中没有经历任何≥2 级免疫不良事件毒性。

  22. 正在服用或要求继续使用 5.8 伴随药物和治疗中列出的任何禁用的伴随药物。

  23.研究者认为不会使患者成为临床试验良好候选人的任何其他情况。