Studie ipatasertibu v kombinaci s atezolizumabem (IceCAP)

Kritéria pro zařazení:

1. ČÁST A1: Pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzenými zhoubnými pokročilými solidními nádory refrakterními na konvenční léčbu nebo pro které neexistuje konvenční terapie nebo ji pacient odmítá;

   ČÁST A2: Pacienti s pokročilým glioblastomem s potenciálně chirurgicky resekabilním onemocněním.

   ČÁST B1: Pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzenými zhoubnými pokročilými solidními nádory, refrakterními na konvenční léčbu nebo pro které neexistuje konvenční terapie nebo ji pacient odmítá, se somatickými mutacemi nebo jinými aberacemi, u nichž se předpokládá, že vedou k hyperaktivované dráze PI3K-AKT ( např. aktivační mutace v PIK3CA, AKT1, AKT2) nebo ztráta PTEN (hodnoceno imunohistochemicky (IHC) (n=12).

   ČÁST B2: Pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzeným maligním kastračním refrakterním karcinomem prostaty, refrakterním na konvenční léčbu nebo pro které neexistuje konvenční terapie nebo ji pacient odmítá, se ztrátou PTEN potvrzenou imunohistochemickým H-skóre

2. Část A1: Hodnotitelné onemocnění hodnocené podle imunitně modifikovaného RECIST 1.1 (solidní nádory).

   Část A2: Hodnotitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi v neuroonkologii (RANO) u pacientů s glioblastomem. Část B1: Měřitelné onemocnění hodnocené imunitně modifikovaným RECIST Část B2: Měřitelné onemocnění hodnocené imunitně modifikovaným RECIST 1.1 NEBO hodnotitelné onemocnění podle kritérií pracovní skupiny 3 pro rakovinu prostaty (PCWG 3) Část B3: Měřitelné onemocnění hodnocené RANO

3. Všichni pacienti s pokročilými solidními nádory musí být ochotni a schopni získat čerstvé párové tkáňové biopsie pro analýzu biomarkerů. Všichni pacienti s potenciálně resekabilními glioblastomy, kteří jsou zvažováni pro část A2 a část B3, musí být ochotni a schopni podstoupit chirurgickou resekci s čerstvými vzorky tkáně pro translační studie.
4. Předpokládaná délka života minimálně 12 týdnů.
5. Stav výkonnosti Světové zdravotnické organizace (WHO) 0-1

6. Hematologické a biochemické indexy v rozmezích uvedených níže. Tato měření musí být provedena do jednoho týdne před první dávkou některého z hodnocených léčivých přípravků (IMP)

   Hemoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dl Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 x 109/L Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/L Sérový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálních hodnot (ULN) Alaninaminotransferáza (ALT) a as 2,5 x (ULN), pokud není zvýšeno kvůli nádoru, v takovém případě je přípustné až 5 x ULN

   Buď:

   Kreatinin NEBO POKUD Kreatinin > 1,5násobek ULN, pak vypočtená clearance kreatininu

   ≥ 50 ml/min (nekorigovaná hodnota)

   INR koagulace < 1,5 APTT

   7,18 let a více

8. Písemný (podepsaný a datovaný) informovaný souhlas a schopnost spolupracovat s léčbou a sledováním 9. Pacientky s reprodukčním potenciálem musí mít negativní těhotenský test v séru do 14 dnů před zahájením studie.

Kritéria vyloučení:

• 1. Radioterapie, endokrinní terapie, imunoterapie nebo chemoterapie během předchozích čtyř týdnů (šesti týdnů u nitrosomočovin, Mitomycin-C) a čtyř týdnů u hodnocených léčivých přípravků) před léčbou, s výjimkou hormonální terapie analogy hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH) pro lékařskou kastraci u pacientů s kastračně rezistentním karcinomem prostaty, které jsou povoleny, a bisfosfonáty nebo antagonisty RANK ligandu, které jsou povoleny pro léčbu kostních metastáz.

  2. Přetrvávající toxicita 2. nebo vyššího stupně z již existujících stavů nebo z předchozí léčby. Výjimkou je alopecie.

  3. Klinicky významné abnormality metabolismu glukózy definované kterýmkoli z následujících:

  ◦Diagnostika diabetes mellitus I. nebo II. typu (bez ohledu na léčbu).

  ◦Glykosylovaný hemoglobin (HbA1C) ≥7,50 % při screeningu

  • Plazmatická glukóza nalačno ≥ 8,3 mmol/L (150 mg/dl) při screeningu. Půst je definován jako žádný kalorický příjem po dobu alespoň 8 hodin.

    4. Schopnost otěhotnět (nebo již těhotná nebo kojící). Nicméně ty pacientky, které mají před zařazením negativní sérový těhotenský test a souhlasí s používáním dvou vysoce účinných forem antikoncepce (perorální, injekční nebo implantovaná hormonální antikoncepce a kondom, mají nitroděložní tělísko a kondom, bránici se spermicidním gelem a kondom ) od doby udělení souhlasu, během zkušebního období a po dobu šesti měsíců po něm se považují za způsobilé.

    5. Mužští pacienti s partnerkami ve fertilním věku (pokud nebudou souhlasit s tím, že přijmou opatření, aby nezplodili děti používáním jedné formy vysoce účinné antikoncepce [kondom plus spermicid] během studie a šest měsíců po ní). Muži s těhotnými nebo kojícími partnerkami by měli být poučeni, aby používali bariérovou metodu antikoncepce (například kondom plus spermicidní gel), aby se zabránilo expozici plodu nebo novorozence.

    6. Pro pacienty se solidními nádory, známými neléčenými nebo aktivními metastázami centrálního nervového systému (CNS) (progredující nebo vyžadující kortikosteroidy pro symptomatickou kontrolu). Pacienti s anamnézou léčených metastáz do CNS jsou způsobilí, pokud splňují všechna následující kritéria:

  • Je přítomno hodnotitelné nebo měřitelné onemocnění mimo CNS.
  • Radiografický průkaz zlepšení po dokončení léčby zaměřené na CNS a žádný důkaz prozatímní progrese mezi dokončením léčby zaměřené na CNS a základním hodnocením onemocnění

  • Nevyžaduje kortikosteroidy.

    7.Větší chirurgický zákrok do čtyř týdnů od první dávky studijní léčby. 8. Historie malabsorpčního syndromu nebo jiného stavu, který by interferoval s enterální absorpcí.

    9. Při vysokém zdravotním riziku z důvodu nezhoubného systémového onemocnění včetně aktivní nekontrolované infekce.

    10.Je známo, že je sérologicky pozitivní na hepatitidu B, hepatitidu C nebo virus lidské imunodeficience (HIV).

    11.Má v anamnéze klinicky významné onemocnění jater, včetně virové nebo jiné hepatitidy nebo cirhózy.

    12.Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 3 měsících vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby. Pacienti s anamnézou zánětlivých onemocnění střev, jako je Crohnova choroba nebo ulcerózní kolitida, budou ze studie vyloučeni. Pacienti se Sjogrenovým syndromem nebudou ze studie vyloučeni. Kromě toho budou ze studie vyloučeni pacienti, u kterých se při léčbě imunoterapií vyskytly AE stupně 2 nebo vyšší. Pacienti s neaktivním autoimunitním onemocněním, které dříve vyžadovalo systémovou léčbu, mohou být zvažováni případ od případu po projednání se zadavatelem.

    13.Má v anamnéze závažné alergické anafylaktické reakce na chimérické, lidské nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny.

    14.Má známou přecitlivělost na produkty CHO buněk nebo jakoukoli složku formulace atezolizumabu.

    15. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 14 dnů před první dávkou zkušební léčby. Použití fyziologických dávek kortikosteroidů může být schváleno po konzultaci s hlavním zkoušejícím. Stabilní užívání (tj. žádná změna dávky během 1 měsíce před 1. dnem cyklu 1 inhalačních kortikosteroidů není povolena.

Pouze v části B rozšíření dávky budou pacienti s kastračně rezistentním karcinomem prostaty, kteří dlouhodobě užívali steroidy, povoleni za předpokladu, že průměrná celková denní dávka steroidů po dobu dvou týdnů před zahájením studie je ≤10 mg prednisolonu/ den. Opět platí, že pouze v části B3 rozšíření dávky budou pacienti s glioblastomem moci být zařazeni, pokud byli na stabilní dávce steroidů ≤3 mg dexamethasonu po dobu alespoň 5 dnů před 1. dnem cyklu 1.

16. Dostal živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie. Poznámka: Vakcíny s usmrceným virem používané pro injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé atenuované vakcíny a nejsou povoleny.

17. Kterékoli z následujících srdečních kritérií:

• Průměrný klidový korigovaný QT interval (QTc) > 470 msec získaný ze 3 po sobě jdoucích elektrokardiogramů (EKG) během 5 minut po sobě.
• Jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG, např. kompletní blokáda levého raménka, srdeční blok třetího stupně. Řízená fibrilace síní je povolena.

• Zkušenosti s některým z následujících postupů nebo stavů v předchozích 6 měsících: bypass koronární artérie, angioplastika, vaskulární stent, infarkt myokardu, angina pectoris, městnavé srdeční selhání New York Heart Association [NYHA stupeň 2]

  18. Před transplantací kostní dřeně nebo jste podstoupili rozsáhlou radioterapii na více než 25 % kostní dřeně během osmi týdnů.

  19.Současné zhoubné nádory jiných typů, s výjimkou adekvátně léčeného in situ karcinomu děložního čípku a bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže. Do studie jsou způsobilí pacienti, kteří přežili rakovinu, kteří podstoupili potenciálně kurativní terapii pro předchozí maligní onemocnění, nemají žádné známky tohoto onemocnění po dobu tří let nebo déle a je u nich považováno za zanedbatelné riziko recidivy.

  20.Je účastníkem nebo plánuje účast v jiné intervenční klinické studii, přičemž se účastní této fáze I studie ipatasertibu a atezolizumabu. Účast na pozorovací studii by byla přijatelná.

  21. Pacienti s předchozí expozicí inhibitorům PI3K nebo AKT budou z této studie vyloučeni. Pacienti s předchozí expozicí inhibitorům mTOR budou moci být zařazeni do studie. Pacienti s předchozí expozicí imunoterapii (buď CTLA-4, PD-1/PD-L1 inhibitor/buněčná terapie) budou vyloučeni z části A studie se zvýšením dávky, ale bude jim povoleno zapsat se do rozšíření dávky podle části B, protože pokud se u nich během předchozí imunoterapie nevyskytla žádná toxicita ≥2. stupně.

  22.Užívá nebo vyžaduje pokračování v užívání jakékoli ze zakázaných souběžných medikací uvedených v 5.8 Souběžná medikace a léčba.

  23. Jakýkoli jiný stav, který by podle názoru zkoušejícího neučinil pacienta dobrým kandidátem pro klinickou studii.