Een proef met ipatasertib in combinatie met atezolizumab (IceCAP)

Inclusiecriteria:

1. DEEL A1: Patiënten met histologisch of cytologisch bevestigde kwaadaardige gevorderde solide tumoren die ongevoelig zijn voor conventionele behandeling, of waarvoor geen conventionele therapie bestaat of die door de patiënt wordt afgewezen;

   DEEL A2: Patiënten met gevorderd glioblastoom met mogelijk chirurgisch reseceerbare ziekte.

   DEEL B1: Patiënten met histologisch of cytologisch bevestigde kwaadaardige gevorderde solide tumoren, refractair voor conventionele behandeling, of waarvoor geen conventionele therapie bestaat of door de patiënt wordt afgewezen, met somatische mutaties of andere afwijkingen waarvan wordt voorspeld dat ze resulteren in een hypergeactiveerde PI3K-AKT-route ( bijv. activerende mutaties in PIK3CA, AKT1, AKT2) of PTEN-verlies (beoordeeld door immunohistochemie (IHC) (n=12).

   DEEL B2: Patiënten met histologisch of cytologisch bevestigde maligne gecastreerde refractaire prostaatkanker, ongevoelig voor conventionele behandeling, of waarvoor geen conventionele therapie bestaat of wordt geweigerd door de patiënt, met PTEN-verlies bevestigd door immunohistochemie H-score

2. Deel A1: Evalueerbare ziekte zoals beoordeeld door immuungemodificeerd RECIST 1.1 (solide tumoren).

   Deel A2: Evalueerbare ziekte zoals beoordeeld door Response-assessment in Neuro-Oncology (RANO)-criteria voor glioblastoompatiënten. Deel B1: Meetbare ziekte zoals beoordeeld door immuungemodificeerde RECIST Deel B2: Meetbare ziekte zoals beoordeeld door immuungemodificeerde RECIST 1.1 OF evalueerbare ziekte volgens Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG 3)-criteria Deel B3: Meetbare ziekte zoals beoordeeld door RANO

3. Alle patiënten met gevorderde solide tumoren moeten bereid en in staat zijn om vers gepaarde weefselbiopten te nemen voor biomarkeranalyse. Alle patiënten met mogelijk reseceerbare glioblastomen die in aanmerking komen voor deel A2 en deel B3, moeten bereid en in staat zijn om chirurgische resectie te ondergaan met verse weefselmonsters die worden verstrekt voor translationeel onderzoek.
4. Levensverwachting van minimaal 12 weken.
5. Prestatiestatus van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) van 0-1

6. Hematologische en biochemische indices binnen de onderstaande bereiken. Deze metingen moeten worden uitgevoerd binnen een week voorafgaand aan de eerste dosis van een van beide geneesmiddelen voor onderzoek (GMP).

   Hemoglobine (Hb) ≥ 9,0 g/dl Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,5 x 109/l Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109/l Serumbilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) Alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (ASAT) ≤ 2,5 x (ULN) tenzij verhoogd vanwege tumor, in welk geval maximaal 5 x ULN is toegestaan

   Of:

   Creatinine OF ALS Creatinine > 1,5 keer ULN, dan berekende creatinineklaring

   ≥ 50 ml/min (ongecorrigeerde waarde)

   Coagulatie INR < 1,5 APTT

   7,18 jaar of ouder

8. Schriftelijke (ondertekende en gedateerde) geïnformeerde toestemming en in staat zijn om mee te werken aan behandeling en follow-up. 9. Vrouwelijke patiënten met voortplantingsvermogen moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoek.

Uitsluitingscriteria:

• 1.Radiotherapie, endocriene therapie, immunotherapie of chemotherapie gedurende de voorafgaande vier weken (zes weken voor nitrosourea, mitomycine-C) en vier weken voor geneesmiddelen voor onderzoek) vóór de behandeling, behalve voor hormonale therapie met analogen van luteïniserend hormoon-releasing hormoon (LHRH) voor medische castratie bij patiënten met castratieresistente prostaatkanker, die zijn toegestaan, en bisfosfonaten of RANK-ligandantagonisten die zijn toegestaan ​​voor de behandeling van botmetastasen.

  2. Voortdurende graad 2 of hogere toxiciteiten van reeds bestaande aandoeningen of van eerdere behandelingen. Uitzonderingen hierop zijn alopecia.

  3.Klinisch significante afwijkingen van het glucosemetabolisme zoals gedefinieerd door een van de volgende:

  ◦Diagnose van diabetes mellitus type I of II (ongeacht de behandeling).

  ◦ Geglycosyleerd hemoglobine (HbA1C) ≥7,50% bij screening

  • Nuchtere plasmaglucose ≥ 8,3 mmol/L (150 mg/dL) bij screening. Vasten wordt gedefinieerd als geen calorie-inname gedurende ten minste 8 uur.

    4. Mogelijkheid om zwanger te worden (of al zwanger of borstvoeding gevend). Echter, die vrouwelijke patiënten die een negatieve serumzwangerschapstest hebben voordat ze zich inschrijven en ermee instemmen om twee zeer effectieve vormen van anticonceptie te gebruiken (orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptie en condoom, hebben een intra-uterien apparaat en condoom, pessarium met zaaddodende gel en condoom ) vanaf het moment van toestemming, tijdens het proces en gedurende zes maanden daarna worden als geschikt beschouwd.

    5. Mannelijke patiënten met partners die zwanger kunnen worden (tenzij zij ermee instemmen maatregelen te nemen om geen kinderen te verwekken door één vorm van zeer effectieve anticonceptie te gebruiken [condoom plus zaaddodend middel] tijdens de proef en gedurende zes maanden daarna). Mannen met zwangere of zogende partners moeten worden geadviseerd om barrièremethode-anticonceptie te gebruiken (bijvoorbeeld condoom plus zaaddodende gel) om blootstelling aan de foetus of neonaat te voorkomen.

    6. Voor patiënten met solide tumoren, bekende onbehandelde of actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) (progressie of corticosteroïden nodig voor symptomatische controle). Patiënten met een voorgeschiedenis van behandelde CZS-metastasen komen in aanmerking, op voorwaarde dat ze aan alle volgende criteria voldoen:

  • Evalueerbare of meetbare ziekte buiten het CZS is aanwezig.
  • Radiografische demonstratie van verbetering na voltooiing van CZS-gerichte therapie en geen bewijs van tussentijdse progressie tussen de voltooiing van CZS-gerichte therapie en de baseline ziektebeoordeling

  • Geen corticosteroïden nodig.

    7.Grote operatie binnen vier weken na de eerste dosis studiebehandeling. 8. Geschiedenis van het malabsorptiesyndroom of een andere aandoening die de enterale absorptie zou verstoren.

    9. Met een hoog medisch risico vanwege een niet-kwaadaardige systemische ziekte, waaronder een actieve ongecontroleerde infectie.

    10. Bekend als serologisch positief voor hepatitis B, hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus (HIV).

    11. Heeft een bekende voorgeschiedenis van klinisch significante leverziekte, waaronder virale of andere hepatitis of cirrose.

    12. Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 3 maanden systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling. Patiënten met een voorgeschiedenis van inflammatoire darmaandoeningen zoals de ziekte van Crohn of colitis ulcerosa zullen van het onderzoek worden uitgesloten. Patiënten met het syndroom van Sjögren zullen niet worden uitgesloten van de studie. Bovendien zullen patiënten die immuungerelateerde bijwerkingen van graad 2 of hoger doormaakten tijdens behandeling met immunotherapie, worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek. Patiënten met een inactieve auto-immuunziekte waarvoor voorheen systemische therapie nodig was, kunnen na overleg met de sponsor van geval tot geval worden overwogen.

    13. Heeft een bekende voorgeschiedenis van ernstige allergische anafylactische reacties op chimere, menselijke of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten.

    14. Heeft een bekende overgevoeligheid voor CHO-celproducten of een bestanddeel van de formulering van atezolizumab.

    15. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt systemische therapie met corticosteroïden of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling. Het gebruik van fysiologische doses corticosteroïden kan worden goedgekeurd na overleg met de hoofdonderzoeker. Stabiel gebruik (d.w.z. geen dosisverandering binnen 1 maand voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1 van inhalatiecorticosteroïden is toegestaan.

Alleen in deel B dosisuitbreiding zijn patiënten met castratieresistente prostaatkanker die langdurig steroïden hebben gebruikt, toegestaan, op voorwaarde dat de gemiddelde totale dagelijkse dosis steroïden gedurende de twee weken voorafgaand aan het begin van de studie ≤10 mg prednisolon/ dag. Nogmaals, alleen in deel B3 dosisuitbreiding mogen patiënten met glioblastoom worden ingeschreven als ze gedurende ten minste 5 dagen voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1 een stabiele dosis steroïden ≤ 3 mg dexamethason hadden gebruikt.

16. Heeft een levend vaccin gekregen binnen 30 dagen na de geplande start van de studietherapie. Opmerking: De gedode virusvaccins die worden gebruikt voor seizoensgriepvaccins voor injectie zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist®) zijn levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.

17. Een van de volgende cardiale criteria:

• Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval (QTc) in rust > 470 ms verkregen uit 3 opeenvolgende elektrocardiogrammen (ECG's) binnen 5 minuten na elkaar.
• Alle klinisch significante afwijkingen in ritme, geleiding of morfologie van rust-ECG, b.v. compleet linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok. Gecontroleerde boezemfibrilleren is toegestaan.

• Ervaring met een van de volgende procedures of aandoeningen in de voorgaande 6 maanden: coronaire bypasstransplantaat, angioplastiek, vasculaire stent, myocardinfarct, angina pectoris, congestief hartfalen New York Heart Association [NYHA Graad 2]

  18. Eerdere beenmergtransplantatie of uitgebreide radiotherapie tot meer dan 25% van het beenmerg binnen acht weken.

  19. Huidige maligniteiten van andere typen, met uitzondering van adequaat behandeld kegelbioptisch in situ carcinoom van de cervix uteri en basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid. Overlevenden van kanker, die potentieel curatieve therapie hebben ondergaan voor een eerdere maligniteit, gedurende drie jaar of langer geen bewijs van die ziekte hebben en worden geacht een verwaarloosbaar risico op herhaling te hebben, komen in aanmerking voor de proef.

  20. Is een deelnemer of is van plan om deel te nemen aan een andere interventionele klinische studie, terwijl hij deelneemt aan deze Fase I-studie van ipatasertib en atezolizumab. Deelname aan een observationeel onderzoek zou acceptabel zijn.

  21.Patiënten die eerder zijn blootgesteld aan PI3K- of AKT-remmers zullen van dit onderzoek worden uitgesloten. Patiënten die eerder zijn blootgesteld aan mTOR-remmers mogen worden opgenomen in de studie. Patiënten die eerder zijn blootgesteld aan immunotherapie (ofwel CTLA-4, PD-1/PD-L1-remmer/cellulaire therapie) zullen worden uitgesloten van de dosisescalatie Deel A van het onderzoek, maar mogen deelnemen aan de dosisuitbreiding van Deel B als zolang ze geen ≥Graad 2 immuunbijwerkingstoxiciteit ondervonden tijdens hun eerdere immunotherapie.

  22. Neemt een van de verboden gelijktijdige geneesmiddelen die worden vermeld in 5.8 Gelijktijdige geneesmiddelen en behandeling, of moet dit blijven gebruiken.

  23.Elke andere aandoening waardoor de patiënt naar de mening van de onderzoeker geen goede kandidaat is voor de klinische proef.