Az ipatasertib vizsgálata atezolizumabbal kombinációban (IceCAP)

Bevételi kritériumok:

1. A1. RÉSZ: Szövettani vagy citológiailag igazolt rosszindulatú, előrehaladott szolid daganatok, amelyek nem reagálnak a hagyományos kezelésre, vagy amelyek esetében nem létezik hagyományos terápia, vagy a beteg elutasítja azt;

   A2. RÉSZ: Előrehaladott glioblasztómában szenvedő, potenciálisan sebészileg reszekálható betegségben szenvedő betegek.

   B1. RÉSZ: Szövettani vagy citológiailag igazolt rosszindulatú, előrehaladott szolid daganatok, amelyek nem reagálnak a hagyományos kezelésre, vagy akiknél nem létezik hagyományos terápia, vagy a beteg elutasítja azt, és szomatikus mutációkkal vagy egyéb rendellenességekkel rendelkeznek, amelyek előreláthatólag hiperaktivált PI3K-AKT útvonalat eredményeznek. pl. aktiváló mutációk PIK3CA, AKT1, AKT2-ben) vagy PTEN elvesztése (immunhisztokémiával (IHC) becsülve (n=12).

   B2. RÉSZ: Szövettani vagy citológiailag igazolt rosszindulatú, kasztrált, refrakter prosztatarákban szenvedő betegek, akiknél nem áll rendelkezésre hagyományos kezelés, vagy akiknél nem létezik hagyományos terápia, vagy a beteg elutasítja azt, és immunhisztokémiai H-pontszámmal igazolt PTEN-vesztés

2. A1 rész: Kiértékelhető betegség immunmódosított RECIST 1.1 (szilárd daganatok) alapján.

   A2. rész: Értékelhető betegség a Neuro-onkológiában (RANO) glioblasztómás betegek válasz-értékelési kritériumai alapján. B1 rész: Mérhető betegség az immunrendszerrel módosított RECIST szerint B2. rész: Mérhető betegség immunmódosított RECIST 1.1 szerint VAGY értékelhető betegség a Prosztatarák Munkacsoport 3 (PCWG 3) kritériumai szerint B3. rész: Mérhető betegség a RANO által értékelve

3. Minden előrehaladott szolid tumorban szenvedő betegnek hajlandónak és képesnek kell lennie arra, hogy friss párosított szövetbiopsziát vegyen a biomarker elemzéshez. Minden olyan betegnek, akinek potenciálisan reszekálható glioblasztómái vannak, akiket az A2. és B3. részben figyelembe kell venni, hajlandónak és képesnek kell lennie arra, hogy a transzlációs vizsgálatokhoz rendelkezésre bocsátott friss szövetmintákkal sebészeti reszekciót végezzenek.
4. A várható élettartam legalább 12 hét.
5. Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) teljesítménye 0-1

6. Hematológiai és biokémiai indexek az alábbi tartományokban. Ezeket a méréseket a vizsgálati gyógyszerkészítmény (IMP) első adagja előtt egy héten belül kell elvégezni.

   Hemoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dl Abszolút neutrofilszám ≥ 1,5 x 109/L Thrombocytaszám ≥ 100 x 109/L Szérum bilirubin ≤ 1,5 x normál felső határ (ULN) Alanin aminotranszferáz ≥ AALT-aminotranszferáz (ALT) 2,5-szeres (ULN), hacsak nem daganat miatt emelkedett, ebben az esetben legfeljebb 5-szörös ULN megengedett

   Bármelyik:

   Kreatinin VAGY HA A kreatinin > 1,5-szerese a normálérték felső határának, akkor a számított kreatinin-clearance

   ≥ 50 ml/perc (nem korrigált érték)

   Alvadási INR < 1,5 APTT

   7,18 éves vagy idősebb

8. Írásbeli (aláírt és keltezett) tájékozott beleegyezés, és képesnek kell lennie a kezelésben és a nyomon követésben való együttműködésre. 9. A szaporodási potenciállal rendelkező nőbetegeknek negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük a vizsgálat megkezdése előtt 14 napon belül.

Kizárási kritériumok:

• 1. Sugárterápia, endokrin terápia, immunterápia vagy kemoterápia a kezelést megelőző négy hétben (hat hét a nitrozoureák, Mitomycin-C esetében) és négy hét a vizsgálati gyógyszerkészítmények esetében, kivéve a luteinizáló hormon-felszabadító hormon (LHRH) analógokkal végzett hormonterápiát kasztrált rezisztens prosztatarákban szenvedő betegek orvosi kasztrálására, amelyek engedélyezettek, valamint biszfoszfonátok vagy RANK ligandum antagonisták, amelyek a csontmetasztázisok kezelésére engedélyezettek.

  2. Folyamatos 2. fokozatú vagy nagyobb fokú toxicitás a már meglévő állapotokból vagy korábbi kezelésekből. Ez alól kivételt képez az alopecia.

  3. A glükóz-anyagcsere klinikailag jelentős rendellenességei a következők bármelyike ​​szerint:

  ◦Az I. vagy II. típusú diabetes mellitus diagnózisa (a kezeléstől függetlenül).

  ◦ Glikozilált hemoglobin (HbA1C) ≥7,50% a szűréskor

  • Éhgyomri plazma glükóz ≥ 8,3 mmol/L (150 mg/dl) a szűréskor. Böjtnek minősül, ha legalább 8 órán keresztül nincs kalóriabevitel.

    4.A teherbeesés képessége (vagy már terhes vagy szoptató). Mindazonáltal azon nőbetegek, akiknek a szérum terhességi tesztje negatív a beiratkozás előtt, és beleegyeznek abba, hogy két rendkívül hatékony fogamzásgátlási módot (orális, injekciós vagy beültetett hormonális fogamzásgátlás és óvszer) alkalmaznak, méhen belüli eszközzel és óvszerrel, spermicid géllel és óvszerrel ellátott rekeszizommal rendelkeznek. ).

    5. Fogamzóképes partnerekkel rendelkező férfi betegek (kivéve, ha beleegyeznek abba, hogy a vizsgálat során és azt követően hat hónapig egy rendkívül hatékony fogamzásgátlási mód [óvszer plusz spermicid] használatával ne szülessenek gyermeket. A terhes vagy szoptató partnerrel rendelkező férfiaknak azt kell tanácsolni, hogy használjanak barrier-elvű fogamzásgátlást (például óvszert és spermicid gélt), hogy megakadályozzák a magzat vagy újszülött expozícióját.

    6. Szilárd daganatos, ismert kezeletlen vagy aktív központi idegrendszeri (CNS) metasztázisban szenvedő betegek (progresszív vagy kortikoszteroidokat igényelnek a tüneti kezelés érdekében). Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében kezelt központi idegrendszeri metasztázisok szerepelnek, jogosultak arra, hogy megfeleljenek az alábbi kritériumoknak:

  • A központi idegrendszeren kívül értékelhető vagy mérhető betegség van jelen.
  • A javulás radiográfiás kimutatása a központi idegrendszerre irányított terápia befejezése után, és nincs bizonyíték átmeneti progresszióra a központi idegrendszerre irányított terápia befejezése és a betegség kiindulási állapotfelmérése között

  • Nem igényel kortikoszteroidokat.

    7. Nagy műtét a vizsgálati kezelés első adagját követő négy héten belül. 8. Felszívódási zavar szindróma vagy egyéb olyan állapot, amely megzavarná az enterális felszívódást.

    9. Magas egészségügyi kockázatnak kitéve nem rosszindulatú szisztémás betegség miatt, beleértve az aktív, kontrollálatlan fertőzést.

    10. Ismert, hogy szerológiailag pozitív hepatitis B-re, hepatitis C-re vagy humán immunhiány vírusra (HIV).

    11. Ismert, hogy klinikailag jelentős májbetegsége van, beleértve a vírusos vagy egyéb hepatitist vagy cirrhosisot.

    12.Aktív autoimmun betegsége van, amely az elmúlt 3 hónapban szisztémás kezelést igényelt (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem tekinthető szisztémás kezelésnek. Azokat a betegeket, akiknek kórtörténetében gyulladásos bélbetegségek, például Crohn-betegség vagy fekélyes vastagbélgyulladás szerepel, kizárják a vizsgálatból. A Sjogren-szindrómás betegeket nem zárják ki a vizsgálatból. Ezen túlmenően, azokat a betegeket, akik immunterápiás kezelés során 2. vagy magasabb fokozatú immunrendszeri eredetű mellékhatásokat tapasztaltak, kizárják a vizsgálatból. A korábban szisztémás kezelést igénylő inaktív autoimmun betegségben szenvedő betegek eseti alapon, a szponzorral folytatott megbeszélést követően mérlegelhetők.

    13. Súlyos allergiás anafilaxiás reakciója ismert kiméra, humán vagy humanizált antitestekkel vagy fúziós fehérjékkel szemben.

    14.Ismert túlérzékenysége van CHO sejttermékekkel vagy az atezolizumab készítmény bármely összetevőjével szemben.

    15. Immunhiányt diagnosztizáltak, vagy szisztémás szteroid terápiában vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelésben részesül a próbakezelés első adagját megelőző 14 napon belül. A kortikoszteroidok fiziológiás dózisainak alkalmazása a vizsgálóvezetővel folytatott konzultációt követően engedélyezhető. Stabil használat (azaz az inhalációs kortikoszteroidok 1. ciklusának 1. napja előtti 1 hónapon belül az adag nem változtatható meg).

Csak a B. rész dózisbővítésében a kasztrált-rezisztens prosztatarákban szenvedő betegek, akik hosszú ideig szteroidokat szedtek, engedélyezettek, feltéve, hogy a szteroidok átlagos teljes napi adagja a vizsgálat megkezdése előtti két hétben ≤10 mg prednizolon/ nap. Ismét csak a B3. rész dózisbővítésében a glioblasztómában szenvedő betegek felvételét engedélyezik, ha az 1. ciklus 1. napja előtt legalább 5 napig stabil dózisú szteroid ≤3 mg dexametazont kaptak.

16. Élő vakcinát kapott a vizsgálati terápia tervezett megkezdését követő 30 napon belül. Megjegyzés: A szezonális influenza elleni, injekciós vakcinákhoz használt elölt vírus vakcinák megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. A FluMist®) élő attenuált vakcinák, és nem engedélyezettek.

17. A következő szívkritériumok bármelyike:

• Átlagos nyugalmi korrigált QT-intervallum (QTc) > 470 msec, amely három egymást követő elektrokardiogramból (EKG) kapott 5 percen belül egymás után.
• Bármilyen klinikailag jelentős rendellenesség a nyugalmi EKG ritmusában, vezetésében vagy morfológiájában, pl. teljes bal oldali köteg ágblokk, harmadfokú szívblokk. Az ellenőrzött pitvarfibrilláció megengedett.

• Az alábbi eljárások vagy állapotok bármelyikének tapasztalata az elmúlt 6 hónapban: koszorúér bypass graft, angioplasztika, vaszkuláris stent, miokardiális infarktus, angina pectoris, pangásos szívelégtelenség New York Heart Association [NYHA Grade 2]

  18. Korábbi csontvelő-transzplantáció vagy kiterjedt sugárkezelésen esett át a csontvelő több mint 25%-ára nyolc héten belül.

  19.Egyéb típusú jelenlegi rosszindulatú daganatok, kivéve a megfelelően kezelt méhnyak-biopsziás in situ méhnyakrák és a bőr bazális vagy laphámsejtes karcinómája. A vizsgálatban részt vehetnek azok a ráktúlélők, akik egy korábbi rosszindulatú daganat miatt potenciálisan gyógyító terápián estek át, és legalább három éve nincs bizonyítékuk a betegségre, és elhanyagolhatónak tartják a kiújulás kockázatát.

  20. Részt vesz vagy részt kíván venni egy másik intervenciós klinikai vizsgálatban, miközben részt vesz ebben az I. fázisú ipatasertib és atezolizumab vizsgálatban. Megfigyeléses vizsgálatban való részvétel elfogadható.

  21. Azokat a betegeket, akiket korábban PI3K- vagy AKT-gátlókkal kezeltek, kizárják ebből a vizsgálatból. Azokat a betegeket, akiket korábban mTOR-inhibitorokkal kezeltek, be lehet vonni a vizsgálatba. Azok a betegek, akik korábban immunterápiában részesültek (CTLA-4, PD-1/PD-L1 inhibitor/sejtterápia), kizárásra kerülnek a vizsgálat A. része szerinti dózisemelésből, de engedélyezik számukra, hogy részt vegyenek a B. rész dóziskiterjesztésében. mindaddig, amíg nem tapasztaltak ≥2. fokozatú immunkárosító esemény toxicitást az előző immunterápia során.

  22. Az 5.8 Egyidejű gyógyszeres kezelés és kezelés pontban felsorolt ​​tiltott egyidejű gyógyszerek bármelyikét szedi vagy további szedését igényli.

  23. Bármely egyéb olyan állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint nem teszi a pácienst megfelelő jelöltté a klinikai vizsgálatra.