En utprøving av Ipatasertib i kombinasjon med Atezolizumab (IceCAP)

Inklusjonskriterier:

1. DEL A1: Pasienter med histologisk eller cytologisk bekreftet maligne avanserte solide svulster som er motstandsdyktige mot konvensjonell behandling, eller for hvilke det ikke eksisterer noen konvensjonell terapi eller som er avslått av pasienten;

   DEL A2: Pasienter med avansert glioblastom med potensielt kirurgisk resektabel sykdom.

   DEL B1: Pasienter med histologisk eller cytologisk bekreftede maligne avanserte solide svulster, refraktære mot konvensjonell behandling, eller som ingen konvensjonell terapi eksisterer for eller som avvises av pasienten, med somatiske mutasjoner eller andre avvik som er spådd å resultere i en hyperaktivert PI3K-AKT-vei ( f.eks. aktiverende mutasjoner i PIK3CA, AKT1, AKT2) eller PTEN-tap (vurdert ved immunhistokjemi (IHC) (n=12).

   DEL B2: Pasienter med histologisk eller cytologisk bekreftet ondartet, kastrat refraktær prostatakreft, motstandsdyktig mot konvensjonell behandling, eller som ingen konvensjonell behandling eksisterer for eller som avvises av pasienten, med PTEN-tap bekreftet av immunhistokjemi H-score

2. Del A1: Evaluerbar sykdom vurdert av immunmodifisert RECIST 1.1 (solide svulster).

   Del A2: Evaluerbar sykdom som vurdert av Response-assessment in Neuro-Oncology (RANO) kriterier for glioblastompasienter. Del B1: Målbar sykdom som vurdert av immunmodifisert RECIST Del B2: Målbar sykdom som vurdert av immunmodifisert RECIST 1.1 ELLER evaluerbar sykdom i henhold til Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG 3) kriterier Del B3: Målbar sykdom som vurdert av RANO

3. Alle pasienter med avanserte solide svulster må være villige og i stand til å ta ferske parede vevsbiopsier for biomarkøranalyse. Alle pasienter med potensielt resekterbare glioblastomer som vurderes for del A2 og del B3 må være villige og i stand til å få kirurgisk reseksjon med friske vevsprøver gitt for translasjonsstudier.
4. Forventet levealder på minst 12 uker.
5. Verdens helseorganisasjon (WHO) prestasjonsstatus på 0-1

6. Hematologiske og biokjemiske indekser innenfor områdene vist nedenfor. Disse målingene må utføres innen én uke før den første dosen av enten Investigational Medicinal Product (IMP)

   Hemoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dL Absolutt nøytrofiltall ≥ 1,5 x 109/L Blodplateantall ≥ 100 x 109/L Serumbilirubin ≤ 1,5 x øvre grense for normal (ULN) Alaninaminotransferase (ALT) ≤ASTAST) ≤. 2,5 x (ULN) med mindre hevet på grunn av svulst, i hvilket tilfelle opptil 5 x ULN er tillatt

   Enten:

   Kreatinin ELLER HVIS Kreatinin > 1,5 ganger ULN deretter beregnet kreatininclearance

   ≥ 50 ml/min (ukorrigert verdi)

   Koagulasjon INR < 1,5 APTT

   7,18 år eller eldre

8.Skriftlig (signert og datert) informert samtykke og være i stand til å samarbeide med behandling og oppfølging 9.Kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial må ha en negativ serumgraviditetstest innen 14 dager før studiestart.

Ekskluderingskriterier:

• 1. Radioterapi, endokrin terapi, immunterapi eller kjemoterapi i løpet av de foregående fire ukene (seks uker for nitrosoureas, Mitomycin-C) og fire uker for undersøkelsesmedisiner) før behandling, bortsett fra hormonbehandling med luteiniserende hormonfrigjørende hormon (LHRH)-analoger for medisinsk kastrering hos pasienter med kastratresistent prostatakreft, som er tillatt, og bisfosfonater eller RANK-ligandantagonister som er tillatt for behandling av skjelettmetastaser.

  2. Pågående toksisitet av grad 2 eller høyere fra eksisterende tilstander eller fra tidligere behandlinger. Unntak fra dette er alopecia.

  3. Klinisk signifikante abnormiteter i glukosemetabolismen som definert av ett av følgende:

  ◦Diagnose av diabetes mellitus type I eller II (uavhengig av behandling).

  ◦Glykosylert hemoglobin (HbA1C) ≥7,50 % ved screening

  • Fastende plasmaglukose ≥ 8,3 mmol/L (150 mg/dL) ved screening. Faste er definert som ingen kaloriinntak på minst 8 timer.

    4. Evne til å bli gravid (eller allerede gravid eller ammende). Imidlertid har de kvinnelige pasientene som har en negativ serumgraviditetstest før påmelding og samtykker i å bruke to svært effektive former for prevensjon (oral, injisert eller implantert hormonell prevensjon og kondom, en intrauterin enhet og kondom, diafragma med sæddrepende gel og kondom ) fra tidspunktet for samtykke, under rettssaken og i seks måneder etterpå anses som kvalifisert.

    5. Mannlige pasienter med partnere i fertil alder (med mindre de samtykker i å iverksette tiltak for å ikke bli far til barn ved å bruke en form for svært effektiv prevensjon [kondom pluss sæddrepende middel] under forsøket og i seks måneder etterpå). Menn med gravide eller ammende partnere bør rådes til å bruke prevensjon med barrieremetode (for eksempel kondom pluss sæddrepende gel) for å forhindre eksponering for fosteret eller nyfødt.

    6.For pasienter med solide svulster, kjente ubehandlede eller aktive metastaser i sentralnervesystemet (CNS) (fremskrider eller krever kortikosteroider for symptomatisk kontroll). Pasienter med en historie med behandlede CNS-metastaser er kvalifisert, forutsatt at de oppfyller alle følgende kriterier:

  • Evaluerbar eller målbar sykdom utenfor CNS er tilstede.
  • Radiografisk demonstrasjon av bedring etter fullføring av CNS-rettet behandling og ingen tegn på midlertidig progresjon mellom fullføring av CNS-rettet terapi og baseline sykdomsvurdering

  • Trenger ikke kortikosteroider.

    7.Større operasjon innen fire uker etter den første dosen av studiebehandlingen. 8. Historie om malabsorpsjonssyndrom eller annen tilstand som kan forstyrre enteral absorpsjon.

    9. Ved høy medisinsk risiko på grunn av ikke-malign systemisk sykdom inkludert aktiv ukontrollert infeksjon.

    10. Kjent for å være serologisk positiv for hepatitt B, hepatitt C eller humant immunsviktvirus (HIV).

    11. Har en kjent historie med klinisk signifikant leversykdom, inkludert viral eller annen hepatitt eller cirrhose.

    12. Har en aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 3 månedene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt, etc.) anses ikke som en form for systemisk behandling. Pasienter med en historie med inflammatoriske tarmsykdommer som Crohns sykdom eller ulcerøs kolitt vil bli ekskludert fra studien. Pasienter med Sjøgrens syndrom vil ikke bli ekskludert fra studien. I tillegg vil pasienter som opplevde en grad 2 eller høyere immunrelaterte bivirkninger under behandling med immunterapi bli ekskludert fra studien. Pasienter med inaktiv autoimmun sykdom som tidligere har krevd systemisk terapi, kan vurderes fra sak til sak etter diskusjon med sponsor.

    13. Har en kjent historie med alvorlige allergiske anafylaktiske reaksjoner på kimære, humane eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner.

    14. Har kjent overfølsomhet overfor CHO-celleprodukter eller en hvilken som helst komponent i atezolizumab-formuleringen.

    15. Har en diagnose av immunsvikt eller mottar systemisk steroidbehandling eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 14 dager før den første dosen av prøvebehandlingen. Bruk av fysiologiske doser kortikosteroider kan godkjennes etter samråd med hovedetterforskeren. Stabil bruk (dvs. ingen endring i dose innen 1 måned før dag 1 av syklus 1 av inhalerte kortikosteroider er tillatt.

Bare i del B-doseutvidelsen vil pasienter med kastratresistent prostatakreft som har vært på langtidssteroider, tillates, forutsatt at den gjennomsnittlige daglige dosen av steroider for de to ukene før studiestart er ≤10 mg prednisolon/ dag. Igjen, kun i del B3-doseutvidelsen, vil pasienter med glioblastom få lov til å bli registrert hvis de hadde vært på en stabil dose av steroider ≤3 mg deksametason i minst 5 dager før dag 1 av syklus 1.

16.Har mottatt en levende vaksine innen 30 dager etter planlagt oppstart av studieterapi. Merk: De drepte virusvaksinene som brukes til sesonginfluensavaksiner for injeksjon er tillatt; imidlertid intranasale influensavaksiner (f.eks. FluMist®) er levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.

17. Enhver av følgende hjertekriterier:

• Gjennomsnittlig hvilekorrigert QT-intervall (QTc) > 470 msek oppnådd fra 3 påfølgende elektrokardiogrammer (EKG) innen 5 minutter fra hverandre.
• Eventuelle klinisk signifikante abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi av hvile-EKG, f.eks. komplett venstre grenblokk, tredje grads hjerteblokk. Kontrollert atrieflimmer er tillatt.

• Erfaring med noen av følgende prosedyrer eller tilstander i løpet av de foregående 6 månedene: koronar bypassgraft, angioplastikk, vaskulær stent, hjerteinfarkt, angina pectoris, kongestiv hjertesvikt New York Heart Association [NYHA grad 2]

  18. Tidligere benmargstransplantasjon eller har hatt omfattende strålebehandling til mer enn 25 % av benmargen innen åtte uker.

  19. Aktuelle maligniteter av andre typer, med unntak av adekvat behandlet kjeglebiopsi in situ karsinom i livmorhalsen og basal- eller plateepitelkarsinom i huden. Kreftoverlevende, som har gjennomgått potensielt kurativ terapi for en tidligere malignitet, har ingen bevis for den sykdommen i tre år eller mer og anses for å ha en ubetydelig risiko for tilbakefall, er kvalifisert for forsøket.

  20.Er en deltaker eller planlegger å delta i en annen intervensjonell klinisk studie, mens du deltar i denne fase I-studien med ipatasertib og atezolizumab. Deltakelse i en observasjonsforsøk vil være akseptabelt.

  21. Pasienter med tidligere eksponering for en PI3K- eller AKT-hemmer vil bli ekskludert fra denne studien. Pasienter med tidligere eksponering for mTOR-hemmere vil få lov til å bli registrert i studien. Pasienter med tidligere eksponering for immunterapi (enten CTLA-4, PD-1/PD-L1-hemmer/cellulær terapi) vil bli ekskludert fra doseeskaleringen del A av studien, men vil få lov til å melde seg på del B-doseutvidelsen som så lenge de ikke opplevde noen ≥Grad 2 immunbivirkningstoksisitet under tidligere immunterapi.

  22. Tar eller krever fortsatt bruk av noen av de forbudte samtidige medisinene oppført i 5.8 Samtidig medisinering og behandling.

  23. Enhver annen tilstand som etter etterforskerens mening ikke ville gjøre pasienten til en god kandidat for den kliniske utprøvingen.