Et forsøg med Ipatasertib i kombination med atezolizumab (IceCAP)

Inklusionskriterier:

1. DEL A1: Patienter med histologisk eller cytologisk bekræftede maligne fremskredne solide tumorer, der er modstandsdygtige over for konventionel behandling, eller for hvilke der ikke eksisterer nogen konventionel behandling eller afvises af patienten;

   DEL A2: Patienter med fremskreden glioblastom med potentielt kirurgisk resektabel sygdom.

   DEL B1: Patienter med histologisk eller cytologisk bekræftede maligne fremskredne solide tumorer, refraktære over for konventionel behandling, eller for hvilke der ikke eksisterer nogen konventionel behandling eller afvises af patienten, med somatiske mutationer eller andre afvigelser, der forventes at resultere i en hyperaktiveret PI3K-AKT-vej ( fx aktiverende mutationer i PIK3CA, AKT1, AKT2) eller PTEN-tab (vurderet ved immunhistokemi (IHC) (n=12).

   DEL B2: Patienter med histologisk eller cytologisk bekræftet malign, kastrat refraktær prostatacancer, refraktære over for konventionel behandling, eller for hvilke der ikke eksisterer nogen konventionel behandling eller er afvist af patienten, med PTEN-tab bekræftet af immunhistokemi H-score

2. Del A1: Evaluerbar sygdom vurderet ved immunmodificeret RECIST 1.1 (faste tumorer).

   Del A2: Evaluerbar sygdom vurderet ved Response-assessment in Neuro-Oncology (RANO) kriterier for glioblastompatienter. Del B1: Målbar sygdom vurderet af immunmodificeret RECIST Del B2: Målbar sygdom vurderet ved immunmodificeret RECIST 1.1 ELLER evaluerbar sygdom i henhold til Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG 3) kriterier Del B3: Målbar sygdom vurderet af RANO

3. Alle patienter med fremskredne solide tumorer skal være villige og i stand til at få friske parrede vævsbiopsier til biomarkøranalyse. Alle patienter med potentielt resekterbare glioblastomer, der overvejes til del A2 og del B3, skal være villige og i stand til at få foretaget kirurgisk resektion med friske vævsprøver tilvejebragt til translationelle undersøgelser.
4. Forventet levetid på mindst 12 uger.
5. Verdenssundhedsorganisationens (WHO) præstationsstatus på 0-1

6. Hæmatologiske og biokemiske indeks inden for intervallerne vist nedenfor. Disse målinger skal udføres inden for en uge før den første dosis af enten Investigational Medicinal Product (IMP)

   Hæmoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dL Absolut neutrofiltal ≥ 1,5 x 109/L Blodpladeantal ≥ 100 x 109/L Serumbilirubin ≤ 1,5 x øvre grænse for normal (ULN) Alaninaminotransferase (ALT) ≤ASTAST) ≤. 2,5 x (ULN), medmindre den er hævet på grund af tumor, i hvilket tilfælde op til 5 x ULN er tilladt

   Enten:

   Kreatinin ELLER HVIS Kreatinin > 1,5 gange ULN derefter beregnet kreatininclearance

   ≥ 50 ml/min (ukorrigeret værdi)

   Koagulation INR < 1,5 APTT

   7,18 år eller derover

8.Skriftligt (underskrevet og dateret) informeret samtykke og være i stand til at samarbejde med behandling og opfølgning 9.Kvindelige patienter med reproduktionspotentiale skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 14 dage før start af forsøget.

Ekskluderingskriterier:

• 1. Radioterapi, endokrin terapi, immunterapi eller kemoterapi i løbet af de foregående fire uger (seks uger for nitrosoureas, Mitomycin-C) og fire uger for forsøgslægemidler) før behandling, undtagen hormonbehandling med luteiniserende hormon-releasing hormon (LHRH) analoger til medicinsk kastration hos patienter med kastratresistent prostatacancer, som er tilladt, og bisfosfonater eller RANK-ligandantagonister, der er tilladt til behandling af knoglemetastaser.

  2. Igangværende toksiciteter af grad 2 eller højere fra allerede eksisterende tilstande eller fra tidligere behandlinger. Undtagelser fra dette er alopeci.

  3. Klinisk signifikante abnormiteter af glukosemetabolisme som defineret ved et af følgende:

  ◦Diagnose af diabetes mellitus type I eller II (uanset behandling).

  ◦Glykosyleret hæmoglobin (HbA1C) ≥7,50 % ved screening

  • Fastende plasmaglukose ≥ 8,3 mmol/L (150 mg/dL) ved screening. Faste er defineret som intet kalorieindtag i mindst 8 timer.

    4. Evne til at blive gravid (eller allerede gravid eller ammende). Men de kvindelige patienter, som har en negativ serumgraviditetstest før tilmelding og accepterer at bruge to meget effektive former for prævention (oral, injiceret eller implanteret hormonprævention og kondom, har en intrauterin enhed og kondom, mellemgulv med sæddræbende gel og kondom ) fra tidspunktet for samtykket, under retssagen og i seks måneder derefter betragtes som kvalificerede.

    5. Mandlige patienter med partnere i den fødedygtige alder (medmindre de accepterer at træffe foranstaltninger for ikke at blive far til børn ved at bruge én form for yderst effektiv prævention [kondom plus sæddræbende middel] under forsøget og i seks måneder efter). Mænd med gravide eller ammende partnere bør rådes til at bruge barrieremetodeprævention (f.eks. kondom plus sæddræbende gel) for at forhindre eksponering for fosteret eller det nyfødte barn.

    6. Til patienter med solide tumorer, kendte ubehandlede eller aktive metastaser i centralnervesystemet (CNS) (fremskridt eller kræver kortikosteroider til symptomatisk kontrol). Patienter med en historie med behandlede CNS-metastaser er kvalificerede, forudsat at de opfylder alle følgende kriterier:

  • Evaluerbar eller målbar sygdom uden for CNS er til stede.
  • Radiografisk demonstration af forbedring efter afslutningen af ​​CNS-styret behandling og ingen tegn på midlertidig progression mellem afslutningen af ​​CNS-styret terapi og baseline sygdomsvurderingen

  • Kræver ikke kortikosteroider.

    7.Større operation inden for fire uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. 8. Historie om malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der ville interferere med enteral absorption.

    9. Ved høj medicinsk risiko på grund af ikke-malign systemisk sygdom, herunder aktiv ukontrolleret infektion.

    10.Kendt for at være serologisk positiv for hepatitis B, hepatitis C eller human immundefektvirus (HIV).

    11. Har en kendt historie med klinisk signifikant leversygdom, inklusive viral eller anden hepatitis eller skrumpelever.

    12. Har en aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling i de sidste 3 måneder (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling. Patienter med en historie med inflammatoriske tarmsygdomme såsom Crohns sygdom eller colitis ulcerosa vil blive udelukket fra undersøgelsen. Patienter med Sjögrens syndrom vil ikke blive udelukket fra undersøgelsen. Derudover vil patienter, der oplevede en grad 2 eller højere immun-relaterede AE'er under behandling med immunterapi, blive udelukket fra undersøgelsen. Patienter med inaktiv autoimmun sygdom, som tidligere har krævet systemisk terapi, kan overvejes fra sag til sag efter drøftelse med sponsor.

    13. Har en kendt historie med alvorlige allergiske anafylaktiske reaktioner på kimære, humane eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner.

    14. Har en kendt overfølsomhed over for CHO-celleprodukter eller enhver komponent i atezolizumab-formuleringen.

    15. Har en diagnose af immundefekt eller modtager systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 14 dage før den første dosis af forsøgsbehandling. Anvendelse af fysiologiske doser af kortikosteroider kan godkendes efter samråd med hovedefterforskeren. Stabil brug (dvs. ingen ændring i dosis inden for 1 måned før dag 1 i cyklus 1 af inhalerede kortikosteroider er tilladt.

Kun i del B-dosisudvidelsen vil patienter med kastratresistent prostatacancer, som har været på langtidsbehandling med steroider, være tilladt, forudsat at den gennemsnitlige samlede daglige dosis af steroider i de to uger forud for påbegyndelse af forsøget er ≤10 mg prednisolon/ dag. Igen, kun i del B3-dosisudvidelsen, vil patienter med glioblastom få lov til at blive indskrevet, hvis de havde været på en stabil dosis af steroider ≤3 mg dexamethason i mindst 5 dage før dag 1 i cyklus 1.

16.Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage efter planlagt start af studieterapi. Bemærk: De dræbte virusvacciner, der anvendes til sæsoninfluenzavacciner til injektion, er tilladt; dog intranasale influenzavacciner (f. FluMist®) er levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.

17. Enhver af følgende hjertekriterier:

• Gennemsnitligt hvilekorrigeret QT-interval (QTc) > 470 msek opnået fra 3 på hinanden følgende elektrokardiogrammer (EKG'er) inden for 5 minutter fra hinanden.
• Enhver klinisk signifikant abnormitet i rytme, overledning eller morfologi af hvile-EKG, f.eks. komplet venstre grenblok, tredje grads hjerteblok. Kontrolleret atrieflimren er tilladt.

• Erfaring med nogen af ​​følgende procedurer eller tilstande i de foregående 6 måneder: koronararterie-bypassgraft, angioplastik, vaskulær stent, myokardieinfarkt, angina pectoris, kongestiv hjertesvigt New York Heart Association [NYHA grad 2]

  18.Forudgående knoglemarvstransplantation eller har haft omfattende strålebehandling til mere end 25 % af knoglemarven inden for otte uger.

  19. Aktuelle maligniteter af andre typer, med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet kegle-biopsieret in situ carcinom i cervix uteri og basal- eller pladecellecarcinom i huden. Kræftoverlevere, som har gennemgået potentielt helbredende behandling for en tidligere malignitet, har ingen tegn på denne sygdom i tre år eller mere og anses for at have en ubetydelig risiko for tilbagefald, er kvalificerede til forsøget.

  20.Er en deltager eller planlægger at deltage i et andet interventionelt klinisk forsøg, mens du deltager i dette fase I-studie med ipatasertib og atezolizumab. Deltagelse i et observationsforsøg vil være acceptabelt.

  21. Patienter med tidligere eksponering for en PI3K- eller AKT-hæmmer vil blive udelukket fra denne undersøgelse. Patienter med tidligere eksponering for mTOR-hæmmere vil få lov til at blive indskrevet i undersøgelsen. Patienter med tidligere eksponering for immunterapi (enten CTLA-4, PD-1/PD-L1-hæmmer/cellulær terapi) vil blive udelukket fra dosiseskaleringen, del A af undersøgelsen, men vil få tilladelse til at tilmelde sig del B-dosisudvidelsen som så længe de ikke oplevede nogen ≥Grade 2 immunbivirkningstoksicitet under deres tidligere immunterapi.

  22. Tager eller kræver fortsat brug af nogen af ​​de forbudte samtidige lægemidler anført i 5.8 Samtidig medicinering og behandling.

  23. Enhver anden tilstand, som efter investigators mening ikke ville gøre patienten til en god kandidat til det kliniske forsøg.