Una prova di Ipatasertib in combinazione con Atezolizumab (IceCAP)

Criterio di inclusione:

1. PARTE A1: Pazienti con tumori solidi avanzati maligni confermati istologicamente o citologicamente refrattari al trattamento convenzionale, o per i quali non esiste una terapia convenzionale o è rifiutata dal paziente;

   PARTE A2: Pazienti con glioblastoma avanzato con malattia potenzialmente resecabile chirurgicamente.

   PARTE B1: Pazienti con tumori solidi avanzati maligni confermati istologicamente o citologicamente, refrattari al trattamento convenzionale, o per i quali non esiste alcuna terapia convenzionale o è rifiutata dal paziente, con mutazioni somatiche o altre aberrazioni che si prevede portino a una via PI3K-AKT iperattivata ( ad es. mutazioni attivanti in PIK3CA, AKT1, AKT2) o perdita di PTEN (valutata mediante immunoistochimica (IHC) (n=12).

   PARTE B2: Pazienti con carcinoma prostatico refrattario castrato confermato istologicamente o citologicamente, refrattario al trattamento convenzionale o per i quali non esiste alcuna terapia convenzionale o è rifiutata dal paziente, con perdita di PTEN confermata dall'H-score immunoistochimico

2. Parte A1: Malattia valutabile valutata mediante RECIST 1.1 immuno-modificato (tumori solidi).

   Parte A2: Malattia valutabile valutata dai criteri di valutazione della risposta in neuro-oncologia (RANO) per i pazienti con glioblastoma. Parte B1: malattia misurabile valutata mediante RECIST immuno-modificato Parte B2: malattia misurabile valutata mediante RECIST 1.1 immuno-modificato O malattia valutabile secondo i criteri del gruppo di lavoro 3 sul cancro alla prostata (PCWG 3) Parte B3: malattia misurabile valutata da RANO

3. Tutti i pazienti con tumori solidi avanzati devono essere disposti e in grado di sottoporsi a nuove biopsie tissutali accoppiate per l'analisi dei biomarcatori. Tutti i pazienti con glioblastomi potenzialmente resecabili presi in considerazione per la Parte A2 e la Parte B3 devono essere disposti e in grado di sottoporsi a resezione chirurgica con campioni di tessuto fresco forniti per studi traslazionali.
4. Aspettativa di vita di almeno 12 settimane.
5. Performance status dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) di 0-1

6. Indici ematologici e biochimici compresi negli intervalli indicati di seguito. Queste misurazioni devono essere eseguite entro una settimana prima della prima dose di entrambi i medicinali sperimentali (IMP)

   Emoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dL Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 x 109/L Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L Bilirubina sierica ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 x (ULN) a meno che non sia aumentato a causa di un tumore, nel qual caso è consentito fino a 5 x ULN

   O:

   Creatinina OPPURE SE Creatinina > 1,5 volte ULN quindi Clearance della creatinina calcolata

   ≥ 50 ml/min (valore non corretto)

   Coagulazione INR < 1,5 APTT

   7,18 anni o più

8. Consenso informato scritto (firmato e datato) ed essere in grado di collaborare con il trattamento e il follow-up 9. Le pazienti di sesso femminile con potenziale riproduttivo devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni prima dell'inizio della sperimentazione.

Criteri di esclusione:

• 1. Radioterapia, terapia endocrina, immunoterapia o chemioterapia durante le quattro settimane precedenti (sei settimane per nitrosourea, mitomicina-C e quattro settimane per medicinali sperimentali) prima del trattamento, ad eccezione della terapia ormonale con analoghi dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH) per la castrazione medica in pazienti con carcinoma prostatico resistente alla castrazione, che sono consentiti, e bifosfonati o antagonisti del ligando RANK consentiti per la gestione delle metastasi ossee.

  2. Tossicità di grado 2 o superiore in corso da condizioni preesistenti o da trattamenti precedenti. Le eccezioni a questo sono l'alopecia.

  3. Anomalie clinicamente significative del metabolismo del glucosio come definite da uno dei seguenti:

  ◦Diagnosi di diabete mellito di tipo I o II (indipendentemente dalla gestione).

  ◦ Emoglobina glicosilata (HbA1C) ≥7,50% allo screening

  • Glicemia plasmatica a digiuno ≥ 8,3 mmol/L (150 mg/dL) allo screening. Il digiuno è definito come nessun apporto calorico per almeno 8 ore.

    4. Capacità di rimanere incinta (o già incinta o in allattamento). Tuttavia, quelle pazienti di sesso femminile che hanno un test di gravidanza su siero negativo prima dell'arruolamento e accettano di utilizzare due forme di contraccezione altamente efficaci (contraccezione ormonale orale, iniettata o impiantata e preservativo, hanno un dispositivo intrauterino e preservativo, diaframma con gel spermicida e preservativo ) dal momento del consenso, durante il processo e per i sei mesi successivi sono considerati ammissibili.

    5. Pazienti di sesso maschile con partner in età fertile (a meno che non accettino di adottare misure contro la procreazione utilizzando una forma di contraccezione altamente efficace [preservativo più spermicida] durante lo studio e per i sei mesi successivi). Gli uomini con partner in gravidanza o in allattamento devono essere avvisati di utilizzare un metodo contraccettivo di barriera (ad esempio, preservativo più gel spermicida) per prevenire l'esposizione al feto o al neonato.

    6. Per i pazienti con tumori solidi, metastasi note non trattate o attive del sistema nervoso centrale (SNC) (in progressione o che richiedono corticosteroidi per il controllo sintomatico). I pazienti con una storia di metastasi del SNC trattate sono ammissibili, a condizione che soddisfino tutti i seguenti criteri:

  • È presente una malattia valutabile o misurabile al di fuori del SNC.
  • Dimostrazione radiografica di miglioramento al completamento della terapia diretta al SNC e nessuna evidenza di progressione intermedia tra il completamento della terapia diretta al SNC e la valutazione basale della malattia

  • Non richiede corticosteroidi.

    7.Chirurgia maggiore entro quattro settimane dalla prima dose del trattamento in studio. 8.Storia di sindrome da malassorbimento o altra condizione che potrebbe interferire con l'assorbimento enterale.

    9. Ad alto rischio medico a causa di malattie sistemiche non maligne inclusa un'infezione attiva non controllata.

    10. Noto per essere sierologicamente positivo per l'epatite B, l'epatite C o il virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

    11. Ha una storia nota di malattia epatica clinicamente significativa, inclusa epatite virale o di altro tipo o cirrosi.

    12. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 3 mesi (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico. Saranno esclusi dallo studio i pazienti con una storia di malattie infiammatorie intestinali come il morbo di Crohn o la colite ulcerosa. I pazienti con sindrome di Sjogren non saranno esclusi dallo studio. Inoltre, i pazienti che hanno manifestato eventi avversi immuno-correlati di grado 2 o superiore in trattamento con immunoterapia saranno esclusi dallo studio. I pazienti con malattia autoimmune inattiva che hanno precedentemente richiesto una terapia sistemica possono essere considerati caso per caso dopo averne discusso con lo sponsor.

    13. Ha una storia nota di gravi reazioni anafilattiche allergiche ad anticorpi chimerici, umani o umanizzati o proteine ​​di fusione.

    14. Ha una nota ipersensibilità ai prodotti delle cellule CHO oa qualsiasi componente della formulazione di atezolizumab.

    15. Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento di prova. L'uso di dosi fisiologiche di corticosteroidi può essere approvato previa consultazione con il capo sperimentatore. È consentito l'uso stabile (ovvero non è consentito alcun cambiamento della dose entro 1 mese prima del giorno 1 del ciclo 1 di corticosteroidi per via inalatoria.

Solo nell'espansione della dose della Parte B, i pazienti con carcinoma prostatico resistente alla castrazione che hanno assunto steroidi a lungo termine saranno ammessi, a condizione che la dose giornaliera media totale di steroidi per le due settimane precedenti l'inizio della sperimentazione sia ≤10 mg di prednisolone/ giorno. Anche in questo caso, solo nell'espansione della dose della Parte B3, i pazienti con glioblastoma potranno essere arruolati se avevano ricevuto una dose stabile di steroidi ≤3 mg di desametasone per almeno 5 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1.

16. Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio. Nota: sono consentiti i vaccini a virus ucciso utilizzati per i vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione; tuttavia vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.

17.Uno dei seguenti criteri cardiaci:

• Intervallo QT medio corretto a riposo (QTc) > 470 msec ottenuto da 3 elettrocardiogrammi (ECG) consecutivi entro 5 minuti l'uno dall'altro.
• Qualsiasi anomalia clinicamente significativa nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo, ad es. blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado. La fibrillazione atriale controllata è consentita.

• Esperienza di una qualsiasi delle seguenti procedure o condizioni nei 6 mesi precedenti: innesto di bypass coronarico, angioplastica, stent vascolare, infarto miocardico, angina pectoris, insufficienza cardiaca congestizia New York Heart Association [NYHA Grado 2]

  18.Precedente trapianto di midollo osseo o aver subito un'estesa radioterapia su più del 25% del midollo osseo entro otto settimane.

  19. Neoplasie attuali di altro tipo, ad eccezione del carcinoma in situ della cervice uterina adeguatamente trattato con biopsia conica e del carcinoma a cellule basali o squamose della pelle. I sopravvissuti al cancro, che sono stati sottoposti a terapia potenzialmente curativa per un precedente tumore maligno, non hanno evidenza di tale malattia per tre anni o più e sono considerati a rischio trascurabile di recidiva, sono eleggibili per lo studio.

  20. Partecipa o prevede di partecipare a un altro studio clinico interventistico, mentre prende parte a questo studio di Fase I su ipatasertib e atezolizumab. La partecipazione a uno studio osservazionale sarebbe accettabile.

  21. I pazienti con precedente esposizione a inibitori di PI3K o AKT saranno esclusi da questo studio. I pazienti con precedente esposizione agli inibitori di mTOR potranno essere arruolati nello studio. I pazienti con precedente esposizione all'immunoterapia (CTLA-4, inibitore PD-1/PD-L1/terapia cellulare) saranno esclusi dall'escalation della dose, Parte A dello studio, ma potranno iscriversi all'espansione della dose della Parte B come a condizione che non abbiano manifestato alcuna tossicità da eventi immuno-avversi di Grado ≥ 2 durante la loro precedente immunoterapia.

  22. Assume o richiede l'uso continuato di uno qualsiasi dei farmaci concomitanti proibiti elencati in 5.8 Farmaci e trattamenti concomitanti.

  23.Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello Sperimentatore, non renderebbe il paziente un buon candidato per la sperimentazione clinica.