- ICH GCP
- Registre américain des essais cliniques
- Essai clinique NCT03673787
Un essai de l'ipatasertib en association avec l'atezolizumab (IceCAP)
Ice-CAP : un essai de phase I sur l'ipatasertib en association avec l'atezolizumab chez des patients atteints de tumeurs solides avancées avec hyperactivation de la voie PI3K
Aperçu de l'étude
Statut
Intervention / Traitement
Description détaillée
Il s'agit d'un essai de phase 1 sur l'atezolizumab en association avec l'ipatasertib. Il y a deux parties dans cette étude. Partie A : escalade de dose, et Partie B : extension de dose.
Partie A :
Les chercheurs étudieront la combinaison d'une dose fixe d'atezolizumab (1200 mg) en association avec des doses croissantes d'ipatasertib chez des patients atteints de tumeurs solides avancées (cohorte A1) et des patients atteints de glioblastome multiforme résécable (GBM) (cohorte A2).
Cohorte A1 (tumeurs solides avancées) :
Il y aura une phase de rodage d'ipatasertib de 14 jours d'administration orale continue avec des échantillons de sang et de tissus appariés avant et après le traitement. Le dosage des combinaisons commencera le jour 1 du cycle 1 avec la perfusion d'atezolizumab. Le cycle 1 sera donc de 35 jours. Seuls les patients atteints de tumeurs solides avancées recrutés dans la cohorte A1 seront inclus dans les décisions d'escalade de dose et la détermination de la DMT et de la dose recommandée de phase 2 (RP2D) pour la partie B.
Cohorte A2 (GBM potentiellement résécables) :
Il y aura une phase de rodage d'ipatasertib d'au moins 14 jours et jusqu'à 21 jours suivie d'une résection chirurgicale de la tumeur du patient (fenêtre de 5 jours pour la chirurgie). Le dosage d'ipatasertib sera arrêté 48 heures avant l'intervention chirurgicale et le dosage combiné du Cycle1Jour1 (C1D1) commencera après la récupération. L'accumulation à la cohorte A2 se déroulera en parallèle avec la cohorte A1 sans augmentation formelle de dose et les patients de la cohorte A2 ne seront pas inclus dans les décisions d'augmentation de dose pour la cohorte A1.
Le recrutement pour la partie A est terminé.
Partie B :
Les patients seront enrôlés dans la phase d'expansion (partie B) pour caractériser davantage la tolérabilité de la RP2D (établie dans la cohorte A1) de l'association dans des sous-groupes spécifiques de patients. La partie B de l'étude comportera un volet de présélection pour les patients atteints de tumeurs solides (cohortes B1 et B2) afin de permettre un enrichissement pour ces sous-groupes spécifiques de patients.
La partie B de l'étude comprendra trois cohortes :
- Cohorte B1 : patients atteints de tumeurs solides avec hyperactivation de la voie PI3K déterminée par des mutations pathogènes identifiées par séquençage de nouvelle génération (NGS) (par exemple, mutations activatrices connues dans PIK3CA, AKT1, AKT2) ou perte de PTEN (évaluée par immunohistochimie (IHC) (n= 12).
- Cohorte B2 : patients atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration avec perte de PTEN évaluée par IHC (n=12)
- Cohorte B3 : patients atteints de glioblastome (n=12) dont au moins trois (n=3) patients auront des glioblastomes récidivants potentiellement résécables. Le recrutement de la cohorte B3 est terminé.
- Cohorte B4 : patients atteints de mélanome après progression sous inhibiteurs du point de contrôle immunitaire (n=12)
- Cohorte B5 : patients avec d'autres types de tumeurs réfractaires aux inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (lorsque les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire sont autorisés, par ex. cancer de la vessie, CSC de la tête et du cou, NSCLC) (n=12)
- Cohorte B6 : patientes atteintes de cancers gynécologiques (incluant cancer de l'ovaire, cancer du col de l'utérus, cancer de l'endomètre) (n=12)
Environ 12 patients atteints de tumeurs solides et 3 patients atteints de glioblastome seront inscrits dans la partie A de cet essai et 72 autres patients seront inscrits dans la partie B de l'essai pour un maximum prévu de 87 patients dans l'étude. Si le MTD est atteint dans la partie A avec moins de 15 patients inscrits, les investigateurs peuvent inscrire d'autres patients au R2PD dans la partie A jusqu'à un maximum de 15 patients pour inclure un nombre suffisant de patients pour les études translationnelles de preuve de concept. Des sujets supplémentaires peuvent être inscrits dans une cohorte donnée pour s'assurer que le nombre requis de sujets évaluables dans chaque cohorte est atteint.
Type d'étude
Inscription (Anticipé)
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Anna Zachariou, PhD
- Numéro de téléphone: 02087224605
- E-mail: icecap@icr.ac.uk
Sauvegarde des contacts de l'étude
- Nom: Alison Turner, PhD
- E-mail: icecap@icr.ac.uk
Lieux d'étude
-
-
Surrey
-
Sutton, Surrey, Royaume-Uni, SM2 5PT
- Recrutement
- Royal Marsden Hospital NHS Foundation Trust
-
Contact:
- Robert Daly
- Numéro de téléphone: 1389 02086426011
- E-mail: robert.daly@icr.ac.uk
-
Chercheur principal:
- Juanita Lopez, MRCP
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
PARTIE A1 : Patients atteints de tumeurs solides avancées malignes confirmées histologiquement ou cytologiquement réfractaires au traitement conventionnel, ou pour lesquelles aucun traitement conventionnel n'existe ou est refusé par le patient ;
PARTIE A2 : Patients atteints de glioblastome avancé avec une maladie potentiellement résécable chirurgicalement.
PARTIE B1 : Patients atteints de tumeurs solides avancées malignes histologiquement ou cytologiquement confirmées, réfractaires au traitement conventionnel, ou pour lesquels aucun traitement conventionnel n'existe ou est refusé par le patient, avec des mutations somatiques ou d'autres aberrations susceptibles d'entraîner une hyperactivation de la voie PI3K-AKT ( par exemple mutations activatrices dans PIK3CA, AKT1, AKT2) ou perte de PTEN (évaluée par immunohistochimie (IHC) (n = 12).
PARTIE B2 : Patients atteints d'un cancer malin de la prostate réfractaire à la castration confirmé histologiquement ou cytologiquement, réfractaire au traitement conventionnel, ou pour lequel aucun traitement conventionnel n'existe ou est refusé par le patient, avec une perte de PTEN confirmée par le score H immunohistochimique
Partie A1 : Maladie évaluable telle qu'évaluée par RECIST 1.1 immuno-modifiée (tumeurs solides).
Partie A2 : Maladie évaluable telle qu'évaluée par les critères d'évaluation de la réponse en neuro-oncologie (RANO) pour les patients atteints de glioblastome. Partie B1 : Maladie mesurable telle qu'évaluée par RECIST immuno-modifié Partie B2 : Maladie mesurable telle qu'évaluée par RECIST 1.1 immuno-modifié OU maladie évaluable selon les critères du groupe de travail 3 sur le cancer de la prostate (PCWG 3) Partie B3 : Maladie mesurable telle qu'évaluée par RANO
- Tous les patients atteints de tumeurs solides avancées doivent être disposés et capables de subir des biopsies de tissus appariés frais pour l'analyse des biomarqueurs. Tous les patients atteints de glioblastomes potentiellement résécables considérés pour les parties A2 et B3 doivent être disposés et capables de subir une résection chirurgicale avec des échantillons de tissus frais fournis pour des études translationnelles.
- Espérance de vie d'au moins 12 semaines.
- Statut de performance de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) de 0-1
Indices hématologiques et biochimiques dans les plages indiquées ci-dessous. Ces mesures doivent être effectuées dans la semaine précédant la première dose de l'un ou l'autre des médicaments expérimentaux (IMP)
Hémoglobine (Hb) ≥ 9,0 g/dL Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L Bilirubine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 x (LSN) sauf si augmenté en raison d'une tumeur, auquel cas jusqu'à 5 x LSN est autorisé
Soit:
Créatinine OU SI Créatinine > 1,5 fois la LSN puis Clairance de la créatinine calculée
≥ 50 mL/min (valeur non corrigée)
RNI de coagulation < 1,5 APTT
7,18 ans ou plus
8. Consentement éclairé écrit (signé et daté) et être capable de coopérer avec le traitement et le suivi 9. Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant le début de l'essai.
Critère d'exclusion:
1. Radiothérapie, endocrinothérapie, immunothérapie ou chimiothérapie au cours des quatre semaines précédentes (six semaines pour les nitrosourées, la mitomycine-C) et quatre semaines pour les médicaments expérimentaux) avant le traitement, à l'exception de l'hormonothérapie avec des analogues de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LHRH) pour la castration médicale chez les patients atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration, qui sont autorisés, et les bisphosphonates ou les antagonistes du ligand RANK qui sont autorisés pour la prise en charge des métastases osseuses.
2. Toxicités continues de grade 2 ou plus dues à des affections préexistantes ou à des traitements antérieurs. Les exceptions à cela sont l'alopécie.
3. Anomalies cliniquement significatives du métabolisme du glucose telles que définies par l'un des éléments suivants :
◦Diagnostic de diabète sucré de type I ou II (indépendamment de la prise en charge).
◦Hémoglobine glycosylée (HbA1C) ≥7,50 % au dépistage
Glycémie plasmatique à jeun ≥ 8,3 mmol/L (150 mg/dL) lors du dépistage. Le jeûne est défini comme l'absence d'apport calorique pendant au moins 8 heures.
4.Capacité à devenir enceinte (ou déjà enceinte ou allaitante). Cependant, les patientes qui ont un test de grossesse sérique négatif avant l'inscription et acceptent d'utiliser deux formes de contraception hautement efficaces (contraception hormonale orale, injectée ou implantée et préservatif, ont un dispositif intra-utérin et un préservatif, un diaphragme avec gel spermicide et un préservatif ) à compter du consentement, pendant l'essai et pendant six mois après sont considérés comme éligibles.
5. Patients de sexe masculin avec des partenaires en âge de procréer (sauf s'ils acceptent de prendre des mesures pour ne pas engendrer d'enfants en utilisant une forme de contraception hautement efficace [préservatif plus spermicide] pendant l'essai et pendant six mois après). Il faut conseiller aux hommes ayant des partenaires enceintes ou allaitantes d'utiliser une méthode contraceptive de barrière (par exemple, préservatif plus gel spermicide) pour éviter toute exposition au fœtus ou au nouveau-né.
6.Pour les patients atteints de tumeurs solides, métastases connues non traitées ou actives du système nerveux central (SNC) (progressant ou nécessitant des corticostéroïdes pour le contrôle des symptômes). Les patients ayant des antécédents de métastases du SNC traitées sont éligibles, à condition qu'ils répondent à tous les critères suivants :
- Une maladie évaluable ou mesurable en dehors du SNC est présente.
- Démonstration radiographique d'une amélioration à la fin du traitement dirigé par le SNC et aucune preuve de progression intermédiaire entre la fin du traitement dirigé par le SNC et l'évaluation initiale de la maladie
Ne nécessitant pas de corticoïdes.
7. Chirurgie majeure dans les quatre semaines suivant la première dose du traitement à l'étude. 8. Antécédents de syndrome de malabsorption ou autre affection susceptible d'interférer avec l'absorption entérale.
9.En cas de risque médical élevé en raison d'une maladie systémique non maligne, y compris une infection active non contrôlée.
10. Connu pour être sérologiquement positif pour l'hépatite B, l'hépatite C ou le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
11. A des antécédents connus de maladie hépatique cliniquement significative, y compris une hépatite virale ou autre ou une cirrhose.
12. A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 3 derniers mois (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique. Les patients ayant des antécédents de maladies inflammatoires de l'intestin telles que la maladie de Crohn ou la colite ulcéreuse seront exclus de l'étude. Les patients atteints du syndrome de Sjogren ne seront pas exclus de l'étude. De plus, les patients qui ont présenté un EI lié au système immunitaire de grade 2 ou plus lors d'un traitement par immunothérapie seront exclus de l'étude. Les patients atteints d'une maladie auto-immune inactive ayant précédemment nécessité un traitement systémique peuvent être examinés au cas par cas après discussion avec le promoteur.
13. A des antécédents connus de réactions anaphylactiques allergiques graves à des anticorps chimériques, humains ou humanisés, ou à des protéines de fusion.
14.A une hypersensibilité connue aux produits cellulaires CHO ou à tout composant de la formulation d'atezolizumab.
15. A reçu un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 14 jours précédant la première dose du traitement d'essai. L'utilisation de doses physiologiques de corticostéroïdes peut être approuvée après consultation avec l'investigateur en chef. Une utilisation stable (c'est-à-dire qu'aucun changement de dose dans le mois précédant le jour 1 du cycle 1 de corticostéroïdes inhalés n'est autorisé.
Dans l'extension de dose de la partie B uniquement, les patients atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration qui ont pris des stéroïdes à long terme seront autorisés, à condition que la dose quotidienne totale moyenne de stéroïdes pendant les deux semaines précédant le début de l'essai soit ≤ 10 mg de prednisolone/ journée. Encore une fois, dans l'extension de dose de la partie B3 uniquement, les patients atteints de glioblastome seront autorisés à être recrutés s'ils ont reçu une dose stable de stéroïdes ≤ 3 mg de dexaméthasone pendant au moins 5 jours avant le jour 1 du cycle 1.
16. A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude. Remarque : Les vaccins à virus tués utilisés pour les vaccins antigrippaux saisonniers injectables sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (p. FluMist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
17. L'un des critères cardiaques suivants :
- Intervalle QT moyen corrigé au repos (QTc) > 470 ms obtenu à partir de 3 électrocardiogrammes (ECG) consécutifs à 5 minutes d'intervalle.
- Toute anomalie cliniquement significative du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos, par ex. bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du troisième degré. La fibrillation auriculaire contrôlée est autorisée.
Expérience de l'une des procédures ou affections suivantes au cours des 6 mois précédents : greffe de pontage aortocoronarien, angioplastie, stent vasculaire, infarctus du myocarde, angine de poitrine, insuffisance cardiaque congestive New York Heart Association [NYHA Grade 2]
18. Greffe de moelle osseuse antérieure ou radiothérapie étendue sur plus de 25 % de la moelle osseuse dans les huit semaines.
19.Tumeurs malignes actuelles d'autres types, à l'exception des carcinomes in situ du col de l'utérus et des carcinomes basocellulaires ou épidermoïdes de la peau traités de manière adéquate. Les survivants du cancer, qui ont suivi un traitement potentiellement curatif pour une tumeur maligne antérieure, n'ont aucune preuve de cette maladie depuis trois ans ou plus et sont considérés comme présentant un risque négligeable de récidive, sont éligibles pour l'essai.
20. Est un participant ou envisage de participer à un autre essai clinique interventionnel, tout en prenant part à cette étude de phase I sur l'ipatasertib et l'atezolizumab. La participation à un essai observationnel serait acceptable.
21. Les patients ayant déjà été exposés à un inhibiteur de PI3K ou d'AKT seront exclus de cette étude. Les patients ayant déjà été exposés à des inhibiteurs de mTOR seront autorisés à participer à l'étude. Les patients ayant déjà été exposés à l'immunothérapie (CTLA-4, inhibiteur de PD-1/PD-L1/thérapie cellulaire) seront exclus de l'escalade de dose de la partie A de l'étude, mais seront autorisés à s'inscrire à l'extension de dose de la partie B comme tant qu'ils n'ont pas subi de toxicité d'événement indésirable immunitaire de grade ≥ 2 pendant leur immunothérapie antérieure.
22. Prend ou nécessite l'utilisation continue de l'un des médicaments concomitants interdits énumérés à la section 5.8 Médicaments et traitements concomitants.
23. Toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, ne ferait pas du patient un bon candidat pour l'essai clinique.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Recherche sur les services de santé
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
---|---|
Expérimental: La phase I
Augmentation des doses d'ipatasertib en association avec une dose fixe d'atezolizumab pour établir la dose de phase II recommandée.
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Ipatasertib sera fourni sous forme de comprimés pelliculés en deux dosages (100 et 200 mg) différenciés par la taille, la forme et le poids des comprimés.
Les comprimés d'ipatasertib sont conditionnés dans des flacons en polyéthylène haute densité avec dessicant.
L'atezolizumab sera fourni sous forme de flacon à usage unique de 20 mL USP/Ph.
Flacon en verre Eur de type 1 sous forme de solution liquide transparente, incolore à légèrement jaune, stérile et sans conservateur, destinée à une administration intraveineuse (IV).
|
Expérimental: Phase II
La phase II de l'étude évaluera la dose de phase II recommandée d'ipatasertib identifiée en phase I, en association avec l'atezolizumab, dans six cohortes de patients : patients atteints de tumeurs solides présentant une hyperactivation de la voie PI3K ; les patients atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration avec perte de PTEN ; les patients atteints de glioblastome ; patients atteints de mélanome; patients de types de tumeurs solides réfractaires aux inhibiteurs du point de contrôle immunitaire ; patients atteints de cancers gynécologiques.
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Ipatasertib sera fourni sous forme de comprimés pelliculés en deux dosages (100 et 200 mg) différenciés par la taille, la forme et le poids des comprimés.
Les comprimés d'ipatasertib sont conditionnés dans des flacons en polyéthylène haute densité avec dessicant.
L'atezolizumab sera fourni sous forme de flacon à usage unique de 20 mL USP/Ph.
Flacon en verre Eur de type 1 sous forme de solution liquide transparente, incolore à légèrement jaune, stérile et sans conservateur, destinée à une administration intraveineuse (IV).
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
---|---|---|
Identifier une dose maximale tolérée en Phase I
Délai: 12 mois
|
Nombre de participants présentant des événements indésirables liés au traitement, tel qu'évalué par le CTCAE v4.0
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12 mois
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Pour déterminer le nombre et le type d'événements indésirables liés au traitement de la combinaison de deux médicaments, tels qu'évalués par CTCAE v4.0
Délai: 24mois
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Fréquence et sévérité des événements indésirables apparus pendant le traitement selon la version 4.0 des Critères communs de terminologie pour les événements indésirables (CTCAE) du National Cancer Institute (NCI).
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24mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
---|---|---|
Détermination des changements dans la population de cellules immunitaires dans le sang et le plasma, à l'aide du tri cellulaire activé par fluorescence (FACS)
Délai: 24mois
|
L'objectif des chercheurs est d'analyser les changements dans la population de cellules immunitaires et d'examiner le profil des cytokines des cellules immunitaires de l'hôte à l'aide de FACS
|
24mois
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Évaluer le microenvironnement tumoral par immunophénotypage
Délai: 24mois
|
L'immunophénotypage peut déterminer les changements dans le microenvironnement tumoral, en examinant les changements dans les lymphocytes infiltrant la tumeur, les cellules suppressives dérivées myéloïdes (MDSC) et les cellules T régulatrices
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24mois
|
Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
---|---|---|
Caractérisation du profil pharmacodynamique de biomarqueurs exploratoires par séquençage d'ARN.
Délai: 24mois
|
Les modifications du profil du transcriptome immunitaire seront examinées à l'aide du séquençage du transcriptome entier.
Des biomarqueurs exploratoires seront déterminés au fur et à mesure de l'avancement de l'essai.
|
24mois
|
Évaluation de la réponse à la maladie par les critères RECIST immuno-modifiés version 1.1
Délai: 24mois
|
Obtenir une évaluation préliminaire de l'activité antitumorale de l'association de l'atezolizumab avec l'ipatasertib chez les patients atteints de tumeurs présentant une hyperactivation de la voie PI3K.
|
24mois
|
Collaborateurs et enquêteurs
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Juanita Lopez, MRCP, National Health Service, United Kingdom
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Anticipé)
Achèvement de l'étude (Anticipé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- CCR4720
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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