Ipatasertibin kokeilu yhdessä atetsolitsumabin kanssa (IceCAP)

Sisällyttämiskriteerit:

1. OSA A1: Potilaat, joilla on histologisesti tai sytologisesti varmistetut pahanlaatuiset edenneet kiinteät kasvaimet, jotka eivät kestä tavanomaista hoitoa tai joille ei ole olemassa tavanomaista hoitoa tai potilas kieltäytyy siitä;

   OSA A2: Potilaat, joilla on edennyt glioblastooma ja mahdollisesti kirurgisesti leikattavissa oleva sairaus.

   OSA B1: Potilaat, joilla on histologisesti tai sytologisesti varmistetut pahanlaatuiset edenneet kiinteät kasvaimet, jotka eivät kestä tavanomaista hoitoa tai joille ei ole olemassa tavanomaista hoitoa tai potilas kieltäytyy siitä, ja joilla on somaattisia mutaatioita tai muita poikkeavuuksia, joiden ennustetaan johtavan hyperaktivoituun PI3K-AKT-reitti esim. aktivoivat mutaatiot PIK3CA:ssa, AKT1:ssä, AKT2:ssa) tai PTEN-häviö (immunohistokemialla (IHC) arvioituna (n=12).

   OSA B2: Potilaat, joilla on histologisesti tai sytologisesti vahvistettu pahanlaatuinen kastraattiresistentti eturauhassyöpä, joka ei kestä tavanomaista hoitoa tai jolle ei ole olemassa tavanomaista hoitoa tai potilas kieltäytyy siitä, ja joilla on immunohistokemiallinen H-pistemäärä vahvistanut PTEN-häviön

2. Osa A1: Arvioitavissa oleva sairaus immuunimuunnellulla RECIST 1.1:llä (kiinteät kasvaimet) arvioituna.

   Osa A2: Arvioitavissa oleva sairaus arvioituna vaste-arvioinnin neuroonkologiassa (RANO) kriteereillä glioblastoomapotilaille. Osa B1: Mitattavissa oleva sairaus immuunimodifioidulla RECIST:llä Osa B2: Mitattavissa oleva sairaus immuunimuunnellulla RECIST 1.1:llä TAI arvioitava sairaus eturauhassyövän työryhmän 3 (PCWG 3) kriteerien mukaisesti Osa B3: Mitattavissa oleva sairaus RANO:n arvioituna

3. Kaikkien potilaiden, joilla on edennyt kiinteä kasvain, on oltava halukkaita ja kyettävä ottamaan tuoreet parikudosbiopsiat biomarkkerianalyysiä varten. Kaikkien potilaiden, joilla on mahdollisesti resekoitavissa oleva glioblastooma, joita harkitaan osan A2 ja osan B3 osalta, on oltava halukkaita ja kyettävä leikkaukseen tuoreilla kudosnäytteillä, jotka toimitetaan translaatiotutkimuksia varten.
4. Elinajanodote vähintään 12 viikkoa.
5. Maailman terveysjärjestön (WHO) suorituskykytila ​​0-1

6. Hematologiset ja biokemialliset indeksit alla esitetyillä alueilla. Nämä mittaukset on tehtävä viikon sisällä ennen jommankumman tutkimuslääkkeen (IMP) ensimmäistä annosta

   Hemoglobiini (Hb) ≥ 9,0 g/dl Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1,5 x 109/L Trombosyyttimäärä ≥ 100 x 109/L Seerumin bilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN) alaniiniaminotransferaasi (ALT)-aminotransferaasi (ALT) 2,5 x (ULN), ellei se ole kasvanut kasvaimen vuoksi, jolloin jopa 5 x ULN on sallittu

   Jompikumpi:

   Kreatiniini TAI JOS kreatiniini > 1,5 kertaa ULN, sitten laskettu kreatiniinipuhdistuma

   ≥ 50 ml/min (korjaamaton arvo)

   Koagulaatio INR < 1,5 APTT

   7,18 vuotta tai enemmän

8. Kirjallinen (allekirjoitettu ja päivätty) tietoinen suostumus ja kyettävä toimimaan yhteistyössä hoidon ja seurannan kanssa 9. Naispotilailla, joilla on lisääntymiskyky, on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 14 päivän kuluessa ennen tutkimuksen aloittamista.

Poissulkemiskriteerit:

• 1.Sädehoito, endokriininen hoito, immunoterapia tai kemoterapia edellisten neljän viikon aikana (kuusi viikkoa nitrosoureoilla, mitomysiini-C) ja neljä viikkoa tutkimuslääkkeillä ennen hoitoa, lukuun ottamatta hormonaalista hoitoa luteinisoivan hormonin vapauttavan hormonin (LHRH) analogeilla lääketieteelliseen kastraatioon potilailla, joilla on kastraatioresistentti eturauhassyöpä, jotka ovat sallittuja, ja bisfosfonaatit tai RANK-ligandiantagonistit, jotka ovat sallittuja luumetastaasien hoitoon.

  2. Jatkuvat 2. asteen tai sitä suuremmat toksisuudet, jotka johtuvat olemassa olevista tiloista tai aikaisemmista hoidoista. Poikkeuksena tähän ovat hiustenlähtö.

  3. Kliinisesti merkittävät glukoosiaineenvaihdunnan poikkeavuudet, jotka määritellään jollakin seuraavista:

  ◦ Diabetes tyypin I tai II diagnoosi (hoidosta riippumatta).

  ◦ Glykosyloitu hemoglobiini (HbA1C) ≥7,50 % seulonnassa

  • Plasman paastoglukoosi ≥ 8,3 mmol/L (150 mg/dl) seulonnassa. Paasto määritellään siten, että kalorien saanti ei ole vähintään 8 tuntia.

    4. Kyky tulla raskaaksi (tai jo raskaana tai imettävä). Kuitenkin niillä naispotilailla, joiden seerumin raskaustesti on negatiivinen ennen ilmoittautumista ja jotka suostuvat käyttämään kahta erittäin tehokasta ehkäisymuotoa (oraalinen, ruiskutettu tai implantoitu hormonaalinen ehkäisy ja kondomi, heillä on kohdunsisäinen laite ja kondomi, pallea spermisidigeelillä ja kondomi ) hyväksymishetkestä alkaen, kokeen aikana ja kuuden kuukauden ajan sen jälkeen.

    5. Miespotilaat, joiden kumppanit ovat hedelmällisessä iässä (elleivät he suostu ryhtymään toimenpiteisiin ollakseen synnyttämättä lapsia käyttämällä yhtä erittäin tehokasta ehkäisyä [kondomi ja siittiöiden torjunta-aine] tutkimuksen aikana ja kuuden kuukauden ajan sen jälkeen). Miehiä, joilla on raskaana oleva tai imettävä kumppani, tulee neuvoa käyttämään estemenetelmällä ehkäisyä (esimerkiksi kondomia ja siittiöitä tappavaa geeliä) sikiölle tai vastasyntyneelle altistumisen estämiseksi.

    6. Potilaille, joilla on kiinteitä kasvaimia, joilla tiedetään hoitamattomia tai aktiivisia keskushermoston (CNS) etäpesäkkeitä (etenevät tai jotka vaativat kortikosteroideja oireiden hallintaan). Potilaat, joilla on aiemmin hoidettu keskushermoston etäpesäkkeitä, ovat kelpoisia, jos he täyttävät kaikki seuraavat kriteerit:

  • Arvioitavissa oleva tai mitattavissa oleva sairaus keskushermoston ulkopuolella on läsnä.
  • Radiologinen osoitus paranemisesta keskushermostoon kohdistetun hoidon päätyttyä, eikä näyttöä tilapäisestä etenemisestä keskushermostoon kohdistetun hoidon päättymisen ja sairauden perustason arvioinnin välillä

  • Ei vaadi kortikosteroideja.

    7. Suuri leikkaus neljän viikon kuluessa ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta. 8. Aiempi imeytymishäiriöoireyhtymä tai muu tila, joka häiritsisi enteraalista imeytymistä.

    9. Korkeassa lääketieteellisessä riskissä ei-pahanlaatuisen systeemisen sairauden vuoksi, mukaan lukien aktiivinen hallitsematon infektio.

    10. Tiedetään serologisesti positiiviseksi hepatiitti B:lle, hepatiitti C:lle tai ihmisen immuunikatovirukselle (HIV).

    11.On tunnettu kliinisesti merkittävä maksasairaus, mukaan lukien virus- tai muu hepatiitti tai kirroosi.

    12.On aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 3 kuukauden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön yhteydessä). Korvaushoitoa (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisen hoidon muotona. Potilaat, joilla on ollut tulehduksellinen suolistosairaus, kuten Crohnin tauti tai haavainen paksusuolitulehdus, suljetaan pois tutkimuksesta. Sjogrenin oireyhtymää sairastavia potilaita ei suljeta pois tutkimuksesta. Lisäksi tutkimuksesta suljetaan pois potilaat, joilla on 2. asteen tai korkeamman asteen immuunijärjestelmään liittyviä haittavaikutuksia immunoterapiahoidon aikana. Potilaita, joilla on inaktiivinen autoimmuunisairaus, joka on aiemmin vaatinut systeemistä hoitoa, voidaan harkita tapauskohtaisesti keskusteltuaan toimeksiantajan kanssa.

    13.On tunnettu vakavia allergisia anafylaktisia reaktioita kimeerisille, ihmisen tai humanisoiduille vasta-aineille tai fuusioproteiineille.

    14.On tunnettu yliherkkyys CHO-solutuotteille tai jollekin atetsolitsumabivalmisteen aineosalle.

    15. Hänellä on diagnosoitu immuunipuutos tai hän saa systeemistä steroidihoitoa tai muuta immunosuppressiivista hoitoa 14 päivän kuluessa ennen ensimmäistä koehoitoannosta. Kortikosteroidien fysiologisten annosten käyttö voidaan hyväksyä päätutkijan kuulemisen jälkeen. Vakaa käyttö (eli inhaloitavien kortikosteroidien annoksen muuttaminen ei ole sallittua kuukauden aikana ennen syklin 1 päivää 1).

Ainoastaan ​​osan B annoksen laajennuksessa sallitaan potilaat, joilla on kastraattiresistentti eturauhassyöpä ja jotka ovat käyttäneet pitkään steroideja, edellyttäen että steroidien keskimääräinen päivittäinen kokonaisannos kahden viikon aikana ennen tutkimuksen alkua on ≤10 mg prednisolonia/ päivä. Jälleen, vain osan B3 annoksen laajennuksessa glioblastoomapotilaat voidaan ottaa mukaan, jos he ovat saaneet vakaata steroidiannosta ≤ 3 mg deksametasonia vähintään 5 päivää ennen syklin 1 päivää.

16.On saanut elävän rokotteen 30 päivän kuluessa suunnitellusta tutkimushoidon aloittamisesta. Huomautus: Tapetut virusrokotteet, joita käytetään kausi-influenssarokotteisiin ruiskeena, ovat sallittuja. kuitenkin intranasaaliset influenssarokotteet (esim. FluMist®) ovat eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja.

17. Mikä tahansa seuraavista sydämen kriteereistä:

• Keskimääräinen lepokorjattu QT-aika (QTc) > 470 ms, saatu kolmesta peräkkäisestä EKG:stä 5 minuutin sisällä toisistaan.
• Kliinisesti merkittävät poikkeavuudet lepo-EKG:n rytmissä, johtumisessa tai morfologiassa, esim. täydellinen vasemman nipun haarakatkos, kolmannen asteen sydänkatkos. Hallittu eteisvärinä on sallittu.

• Kokemus jostakin seuraavista toimenpiteistä tai tiloista edellisten 6 kuukauden aikana: sepelvaltimon ohitusleikkaus, angioplastia, verisuonistentti, sydäninfarkti, angina pectoris, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Association [NYHA Grade 2]

  18. Aiempi luuytimensiirto tai sinulla on ollut laaja sädehoito yli 25 %:lle luuytimestä kahdeksan viikon kuluessa.

  19. Nykyiset muun tyyppiset pahanlaatuiset kasvaimet, paitsi asianmukaisesti hoidettu kohdunkaulan kohdun karsinooma-in situ -syöpä ja ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpä. Syövästä selviytyneet, jotka ovat saaneet mahdollisesti parantavaa hoitoa aiemman pahanlaatuisen kasvaimen vuoksi, joilla ei ole näyttöä kyseisestä taudista kolmeen vuoteen tai pidempään ja joilla katsotaan olevan vähäinen uusiutumisriski, voivat osallistua tutkimukseen.

  20. Osallistuu tai aikoo osallistua toiseen interventiotutkimukseen osallistuessaan tähän ipatasertibin ja atetsolitsumabin I vaiheen tutkimukseen. Osallistuminen havainnointitutkimukseen olisi hyväksyttävää.

  21. Potilaat, jotka ovat aiemmin altistuneet PI3K- tai AKT-estäjille, suljetaan pois tästä tutkimuksesta. Potilaat, jotka ovat aiemmin altistuneet mTOR-estäjille, voidaan ottaa mukaan tutkimukseen. Potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet immunoterapiaa (joko CTLA-4-, PD-1/PD-L1-estäjä/soluhoito), suljetaan pois tutkimuksen osan A annoksen korotuksesta, mutta he voivat ilmoittautua osan B annoksen laajentamiseen. niin kauan kuin he eivät kokeneet ≥ asteen 2 immuunihaittavaikutuksia aiemman immunoterapian aikana.

  22. Käyttää tai vaatii jatkuvaa käyttöä kohdassa 5.8 Samanaikainen lääkitys ja hoito luetellut kielletyt samanaikaiset lääkkeet.

  23. Mikä tahansa muu tila, joka ei tutkijan mielestä tekisi potilaasta hyvää ehdokasta kliiniseen tutkimukseen.