Ett försök med Ipatasertib i kombination med atezolizumab (IceCAP)

Inklusionskriterier:

1. DEL A1: Patienter med histologiskt eller cytologiskt bekräftade maligna avancerade solida tumörer som är motståndskraftiga mot konventionell behandling, eller för vilka ingen konventionell behandling existerar eller som patienten avvisar;

   DEL A2: Patienter med framskridet glioblastom med potentiellt kirurgiskt resekterbar sjukdom.

   DEL B1: Patienter med histologiskt eller cytologiskt bekräftade maligna avancerade solida tumörer, refraktära mot konventionell behandling, eller för vilka ingen konventionell behandling existerar eller avvisas av patienten, med somatiska mutationer eller andra avvikelser som förutspås resultera i en hyperaktiverad PI3K-AKT-väg ( t.ex. aktiverande mutationer i PIK3CA, AKT1, AKT2) eller PTEN-förlust (bedömd med immunhistokemi (IHC) (n=12).

   DEL B2: Patienter med histologiskt eller cytologiskt bekräftad malign kastratrefraktär prostatacancer, refraktär mot konventionell behandling, eller för vilka ingen konventionell terapi existerar eller avvisas av patienten, med PTEN-förlust bekräftad av immunhistokemi H-poäng

2. Del A1: Evaluerbar sjukdom utvärderad av immunmodifierad RECIST 1.1 (fasta tumörer).

   Del A2: Evaluerbar sjukdom utvärderad genom Response-assessment in Neuro-Oncology (RANO) kriterier för glioblastompatienter. Del B1: Mätbar sjukdom utvärderad av immunmodifierad RECIST Del B2: Mätbar sjukdom utvärderad av immunmodifierad RECIST 1.1 ELLER utvärderbar sjukdom enligt kriterier för prostatacancerarbetsgrupp 3 (PCWG 3) Del B3: Mätbar sjukdom utvärderad av RANO

3. Alla patienter med avancerade solida tumörer måste vara villiga och kunna ta färska parade vävnadsbiopsier för biomarköranalys. Alla patienter med potentiellt resekterbara glioblastom som övervägs för del A2 och del B3 måste vara villiga och kunna genomgå kirurgisk resektion med färska vävnadsprover som tillhandahålls för translationella studier.
4. Förväntad livslängd på minst 12 veckor.
5. Världshälsoorganisationens (WHO) prestationsstatus på 0-1

6. Hematologiska och biokemiska index inom de intervall som visas nedan. Dessa mätningar måste utföras inom en vecka före den första dosen av endera Investigational Medicinal Product (IMP)

   Hemoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dL Absolut antal neutrofiler ≥ 1,5 x 109/L Trombocytantal ≥ 100 x 109/L Serumbilirubin ≤ 1,5 x övre gränsen för normal (ULN) Alaninaminotransferas (ALT) aminotransferas (ALT) ≤AST) 2,5 x (ULN) om inte förhöjd på grund av tumör i vilket fall upp till 5 x ULN är tillåtet

   Antingen:

   Kreatinin ELLER OM Kreatinin > 1,5 gånger ULN sedan beräknat kreatininclearance

   ≥ 50 ml/min (okorrigerat värde)

   Koagulation INR < 1,5 APTT

   7,18 år eller äldre

8.Skriftligt (undertecknat och daterat) informerat samtycke och kunna samarbeta med behandling och uppföljning 9.Kvinnliga patienter med reproduktionspotential måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 14 dagar innan prövningen påbörjas.

Exklusions kriterier:

• 1. Radioterapi, endokrin terapi, immunterapi eller kemoterapi under de senaste fyra veckorna (sex veckor för nitrosoureas, Mitomycin-C) och fyra veckor för prövningsläkemedel) före behandling, förutom hormonbehandling med luteiniserande hormonfrisättande hormon (LHRH) analoger för medicinsk kastrering hos patienter med kastratresistent prostatacancer, vilket är tillåtet, och bisfosfonater eller RANK-ligandantagonister som är tillåtna för hantering av skelettmetastaser.

  2. Pågående toxicitet av grad 2 eller högre från redan existerande tillstånd eller från tidigare behandlingar. Undantag från detta är alopeci.

  3. Kliniskt signifikanta abnormiteter i glukosmetabolismen enligt definitionen av något av följande:

  ◦Diagnos av diabetes mellitus typ I eller II (oavsett behandling).

  ◦Glykosylerat hemoglobin (HbA1C) ≥7,50 % vid screening

  • Fastande plasmaglukos ≥ 8,3 mmol/L (150 mg/dL) vid screening. Fasta definieras som inget kaloriintag på minst 8 timmar.

    4. Förmåga att bli gravid (eller redan gravid eller ammande). Men de kvinnliga patienter som har ett negativt serumgraviditetstest före inskrivningen och samtycker till att använda två mycket effektiva former av preventivmedel (oral, injicerad eller implanterad hormonell preventivmedel och kondom, har en intrauterin enhet och kondom, diafragma med spermiedödande gel och kondom ) från tidpunkten för samtycke, under rättegången och i sex månader efteråt anses vara kvalificerade.

    5. Manliga patienter med partners i fertil ålder (såvida de inte går med på att vidta åtgärder för att inte skaffa barn genom att använda en form av mycket effektiv preventivmedel [kondom plus spermiedödande medel] under försöket och i sex månader efteråt). Män med gravida eller ammande partner bör rådas att använda preventivmedel med barriärmetod (till exempel kondom plus spermiedödande gel) för att förhindra exponering för fostret eller nyfödd.

    6.För patienter med solida tumörer, kända obehandlade eller aktiva metastaser i centrala nervsystemet (CNS) (framskrider eller kräver kortikosteroider för symtomatisk kontroll). Patienter med en historia av behandlade CNS-metastaser är berättigade, förutsatt att de uppfyller alla följande kriterier:

  • Utvärderbar eller mätbar sjukdom utanför CNS är närvarande.
  • Radiografisk demonstration av förbättring efter avslutad CNS-riktad terapi och inga tecken på interimistisk progression mellan slutförandet av CNS-riktad terapi och baslinjesjukdomsbedömningen

  • Behöver inte kortikosteroider.

    7. Större operation inom fyra veckor efter den första dosen av studiebehandlingen. 8. Historik om malabsorptionssyndrom eller annat tillstånd som skulle störa enteral absorption.

    9. Med hög medicinsk risk på grund av icke-maligna systemsjukdomar inklusive aktiv okontrollerad infektion.

    10. Känd för att vara serologiskt positiv för hepatit B, hepatit C eller humant immunbristvirus (HIV).

    11. Har en känd historia av kliniskt signifikant leversjukdom, inklusive viral eller annan hepatit eller cirros.

    12. Har en aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 3 månaderna (d.v.s. med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling. Patienter med en historia av inflammatoriska tarmsjukdomar som Crohns sjukdom eller ulcerös kolit kommer att uteslutas från studien. Patienter med Sjögrens syndrom kommer inte att uteslutas från studien. Dessutom kommer patienter som upplevde en grad 2 eller högre immunrelaterade biverkningar vid behandling med immunterapi att uteslutas från studien. Patienter med inaktiv autoimmun sjukdom som tidigare har krävt systemisk terapi kan övervägas från fall till fall efter diskussion med sponsorn.

    13. Har en känd historia av allvarliga allergiska anafylaktiska reaktioner mot chimära, humana eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner.

    14. Har en känd överkänslighet mot CHO-cellprodukter eller någon komponent i atezolizumabformuleringen.

    15. Har diagnosen immunbrist eller får systemisk steroidbehandling eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 14 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen. Användning av fysiologiska doser av kortikosteroider kan godkännas efter samråd med chefsutredaren. Stabil användning (dvs ingen förändring av dosen inom 1 månad före dag 1 av cykel 1 av inhalerade kortikosteroider är tillåten.

Endast i del B-dosutvidgningen kommer patienter med kastratresistent prostatacancer som har varit på långtidssteroider att tillåtas, förutsatt att den genomsnittliga totala dagliga dosen av steroider under de två veckorna innan studiestart är ≤10 mg prednisolon/ dag. Återigen, endast i del B3 dosexpansion, kommer patienter med glioblastom att tillåtas att registreras om de hade varit på en stabil dos av steroider ≤3 mg dexametason i minst 5 dagar före dag 1 i cykel 1.

16.Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar efter planerad start av studieterapin. Obs: De dödade virusvaccinerna som används för säsongsinfluensavaccin för injektion är tillåtna; dock intranasala influensavacciner (t.ex. FluMist®) är levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.

17. Något av följande hjärtkriterier:

• Genomsnittligt vilokorrigerat QT-intervall (QTc) > 470 ms erhållet från 3 på varandra följande elektrokardiogram (EKG) inom 5 minuter från varandra.
• Alla kliniskt signifikanta avvikelser i rytm, ledning eller morfologi av vilo-EKG, t.ex. komplett vänster grenblock, tredje gradens hjärtblock. Kontrollerat förmaksflimmer är tillåtet.

• Erfarenhet av något av följande ingrepp eller tillstånd under de föregående 6 månaderna: kranskärlsbypassgraft, angioplastik, vaskulär stent, hjärtinfarkt, angina pectoris, kongestiv hjärtsvikt New York Heart Association [NYHA grad 2]

  18. Tidigare benmärgstransplantation eller har genomgått omfattande strålbehandling till mer än 25 % av benmärgen inom åtta veckor.

  19. Aktuella maligniteter av andra typer, med undantag för adekvat behandlad konbiopsierad in situ karcinom i livmoderhalsen och basal- eller skivepitelcancer i huden. Canceröverlevande, som har genomgått potentiellt botande behandling för en tidigare malignitet, har inga bevis för den sjukdomen under tre år eller mer och bedöms ha en försumbar risk för återfall, är berättigade till prövningen.

  20. Är en deltagare eller planerar att delta i en annan interventionell klinisk prövning, samtidigt som den deltar i denna fas I-studie av ipatasertib och atezolizumab. Deltagande i en observationsförsök skulle vara acceptabelt.

  21. Patienter med tidigare exponering för en PI3K- eller AKT-hämmare kommer att exkluderas från denna studie. Patienter med tidigare exponering för mTOR-hämmare kommer att tillåtas att delta i studien. Patienter med tidigare exponering för immunterapi (antingen CTLA-4, PD-1/PD-L1-hämmare/cellulär terapi) kommer att uteslutas från dosökningen del A av studien, men kommer att tillåtas att registrera sig för del B dosexpansion som så länge de inte upplevde någon ≥Grad 2 immunbiverkningstoxicitet under sin tidigare immunterapi.

  22. Tar eller kräver fortsatt användning av någon av de förbjudna samtidiga medicinerna som anges i 5.8 Samtidig medicinering och behandling.

  23. Alla andra tillstånd som enligt utredaren inte skulle göra patienten till en bra kandidat för den kliniska prövningen.