Eine Studie mit Ipatasertib in Kombination mit Atezolizumab (IceCAP)

Einschlusskriterien:

1. TEIL A1: Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigten malignen fortgeschrittenen soliden Tumoren, die auf eine konventionelle Behandlung nicht ansprechen oder für die keine konventionelle Therapie existiert oder die vom Patienten abgelehnt wird;

   TEIL A2: Patienten mit fortgeschrittenem Glioblastom mit potenziell chirurgisch resezierbarer Erkrankung.

   TEIL B1: Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigten malignen fortgeschrittenen soliden Tumoren, die auf eine konventionelle Behandlung nicht ansprechen oder für die keine konventionelle Therapie existiert oder vom Patienten abgelehnt wird, mit somatischen Mutationen oder anderen Aberrationen, von denen vorhergesagt wird, dass sie zu einem hyperaktivierten PI3K-AKT-Signalweg führen ( B. aktivierende Mutationen in PIK3CA, AKT1, AKT2) oder PTEN-Verlust (ermittelt durch Immunhistochemie (IHC) (n=12).

   TEIL B2: Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigtem bösartigem, kastriertem, refraktärem Prostatakrebs, refraktär gegenüber konventioneller Behandlung oder für die keine konventionelle Therapie existiert oder vom Patienten abgelehnt wird, mit PTEN-Verlust, bestätigt durch immunhistochemischen H-Score

2. Teil A1: Auswertbare Erkrankung gemäß immunmodifiziertem RECIST 1.1 (solide Tumore).

   Teil A2: Auswertbare Erkrankung gemäß den Kriterien des Response-Assessment in Neuro-Oncology (RANO) für Glioblastom-Patienten. Teil B1: Messbare Erkrankung gemäß immunmodifizierter RECIST-Beurteilung Teil B2: Messbare Erkrankung gemäß immunmodifizierter RECIST-1.1-Beurteilung ODER auswertbare Erkrankung gemäß den Kriterien der Prostatakrebs-Arbeitsgruppe 3 (PCWG 3) Teil B3: Messbare Erkrankung gemäß RANO-Beurteilung

3. Alle Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren müssen bereit und in der Lage sein, frische gepaarte Gewebebiopsien für die Biomarkeranalyse zu erhalten. Alle Patienten mit potenziell resezierbaren Glioblastomen, die für Teil A2 und Teil B3 in Betracht gezogen werden, müssen bereit und in der Lage sein, sich einer chirurgischen Resektion mit frischen Gewebeproben zu unterziehen, die für translationale Studien bereitgestellt werden.
4. Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen.
5. Leistungsstatus der Weltgesundheitsorganisation (WHO) von 0-1

6. Hämatologische und biochemische Indizes innerhalb der unten angegebenen Bereiche. Diese Messungen müssen innerhalb einer Woche vor der ersten Dosis eines der Prüfpräparate (IMP) durchgeführt werden.

   Hämoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dl Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 109/l Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l Serumbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwertes (ULN) Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x (ULN), sofern nicht tumorbedingt erhöht, dann sind bis zu 5 x ULN zulässig

   Entweder:

   Kreatinin ODER WENN Kreatinin > 1,5 mal ULN dann Berechnete Kreatinin-Clearance

   ≥ 50 ml/min (unkorrigierter Wert)

   Gerinnung INR < 1,5 APTT

   7,18 Jahre oder älter

8. Schriftliche (unterschriebene und datierte) Einverständniserklärung und Fähigkeit zur Zusammenarbeit bei Behandlung und Nachsorge.

Ausschlusskriterien:

• 1. Strahlentherapie, endokrine Therapie, Immuntherapie oder Chemotherapie während der vorangegangenen vier Wochen (sechs Wochen für Nitrosoharnstoffe, Mitomycin-C) und vier Wochen für Prüfpräparate) vor der Behandlung, außer bei einer Hormontherapie mit luteinisierenden Hormon-Releasing-Hormon (LHRH)-Analoga für die medizinische Kastration bei Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakrebs, die zugelassen sind, und Bisphosphonate oder RANK-Liganden-Antagonisten, die für die Behandlung von Knochenmetastasen zugelassen sind.

  2. Laufende Toxizitäten Grad 2 oder höher aufgrund von Vorerkrankungen oder früheren Behandlungen. Ausnahmen hiervon sind Alopezie.

  3. Klinisch signifikante Anomalien des Glukosestoffwechsels, wie durch eine der folgenden Definitionen definiert:

  ◦Diagnose von Diabetes mellitus Typ I oder II (unabhängig von der Behandlung).

  ◦Glykosyliertes Hämoglobin (HbA1C) ≥7,50 % beim Screening

  • Nüchtern-Plasmaglukose ≥ 8,3 mmol/L (150 mg/dL) beim Screening. Fasten ist definiert als keine Kalorienaufnahme für mindestens 8 Stunden.

    4. Fähigkeit, schwanger zu werden (oder bereits schwanger oder stillend). Diejenigen Patientinnen, die vor der Einschreibung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und sich bereit erklären, zwei hochwirksame Formen der Empfängnisverhütung (orale, injizierte oder implantierte hormonelle Empfängnisverhütung und Kondom, Intrauterinpessar und Kondom, Diaphragma mit spermizidem Gel und Kondom) zu verwenden ) ab dem Zeitpunkt der Zustimmung, während der Studie und sechs Monate danach gelten als förderfähig.

    5. Männliche Patienten mit Partnern im gebärfähigen Alter (es sei denn, sie stimmen zu, Maßnahmen zu ergreifen, um keine Kinder zu zeugen, indem sie während der Studie und für sechs Monate danach eine Form der hochwirksamen Empfängnisverhütung [Kondom plus Spermizid] anwenden). Männern mit schwangeren oder stillenden Partnern sollte geraten werden, eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung (z. B. Kondom plus spermizides Gel) anzuwenden, um eine Exposition gegenüber dem Fötus oder Neugeborenen zu vermeiden.

    6. Für Patienten mit soliden Tumoren, bekanntermaßen unbehandelten oder aktiven Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) (progressiv oder Kortikosteroid-Bedarf zur symptomatischen Kontrolle). Patienten mit behandelten ZNS-Metastasen in der Vorgeschichte sind geeignet, sofern sie alle folgenden Kriterien erfüllen:

  • Es liegt eine auswertbare oder messbare Erkrankung außerhalb des ZNS vor.
  • Röntgenologischer Nachweis einer Verbesserung nach Abschluss der ZNS-gesteuerten Therapie und kein Hinweis auf eine zwischenzeitliche Progression zwischen Abschluss der ZNS-gesteuerten Therapie und der Ausgangsbeurteilung der Erkrankung

  • Kortikosteroide sind nicht erforderlich.

    7. Größere Operation innerhalb von vier Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung. 8. Geschichte des Malabsorptionssyndroms oder eines anderen Zustands, der die enterale Absorption beeinträchtigen würde.

    9. Hohes medizinisches Risiko aufgrund einer nicht bösartigen systemischen Erkrankung, einschließlich einer aktiven unkontrollierten Infektion.

    10. Bekanntermaßen serologisch positiv für Hepatitis B, Hepatitis C oder das humane Immundefizienzvirus (HIV).

    11. Hat eine bekannte Vorgeschichte von klinisch signifikanten Lebererkrankungen, einschließlich viraler oder anderer Hepatitis oder Zirrhose.

    12. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 3 Monaten eine systemische Behandlung erforderte (d. h. mit krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet. Patienten mit einer Vorgeschichte von entzündlichen Darmerkrankungen wie Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa werden von der Studie ausgeschlossen. Patienten mit Sjögren-Syndrom werden nicht von der Studie ausgeschlossen. Darüber hinaus werden Patienten, bei denen immunvermittelte AE vom Grad 2 oder höher während der Behandlung mit einer Immuntherapie aufgetreten sind, von der Studie ausgeschlossen. Patienten mit inaktiver Autoimmunerkrankung, die zuvor eine systemische Therapie erforderten, können nach Rücksprache mit dem Sponsor von Fall zu Fall berücksichtigt werden.

    13. Hat eine bekannte Vorgeschichte schwerer allergischer anaphylaktischer Reaktionen auf chimäre, menschliche oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine.

    14. Hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen CHO-Zellprodukte oder einen Bestandteil der Atezolizumab-Formulierung.

    15. Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie. Die Anwendung physiologischer Dosen von Kortikosteroiden kann nach Rücksprache mit dem leitenden Prüfarzt genehmigt werden. Stabile Anwendung (d. h. keine Änderung der Dosis innerhalb von 1 Monat vor Tag 1 von Zyklus 1 von inhalativen Kortikosteroiden ist erlaubt.

Nur in der Teil B-Dosiserweiterung sind Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakrebs, die Langzeitsteroide erhalten haben, zugelassen, vorausgesetzt, die durchschnittliche tägliche Gesamtdosis von Steroiden für die zwei Wochen vor Beginn der Studie beträgt ≤ 10 mg Prednisolon/ Tag. Auch hier dürfen Patienten mit Glioblastom nur in die Dosiserweiterung von Teil B3 aufgenommen werden, wenn sie mindestens 5 Tage vor Tag 1 von Zyklus 1 eine stabile Dosis von Steroiden ≤ 3 mg Dexamethason erhalten haben.

16. Hat innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten. Hinweis: Die für saisonale Influenza-Impfstoffe zur Injektion verwendeten Impfstoffe gegen abgetötete Viren sind zulässig; jedoch intranasale Influenza-Impfstoffe (z. FluMist®) sind attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht zugelassen.

17. Eines der folgenden kardialen Kriterien:

• Mittleres korrigiertes QT-Intervall in Ruhe (QTc) > 470 ms, erhalten aus 3 aufeinanderfolgenden Elektrokardiogrammen (EKGs) innerhalb von 5 Minuten.
• Alle klinisch signifikanten Anomalien des Rhythmus, der Leitung oder der Morphologie des Ruhe-EKGs, z. kompletter Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades. Kontrolliertes Vorhofflimmern ist erlaubt.

• Erfahrung mit einem der folgenden Verfahren oder Zustände in den vorangegangenen 6 Monaten: Koronararterien-Bypass-Transplantation, Angioplastie, Gefäßstent, Myokardinfarkt, Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz New York Heart Association [NYHA Grad 2]

  18. Vorherige Knochenmarktransplantation oder umfassende Strahlentherapie von mehr als 25 % des Knochenmarks innerhalb von acht Wochen.

  19.Aktuelle maligne Erkrankungen anderer Art, mit Ausnahme von adäquat behandeltem Zapfen-biopsiertem In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses und Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut. Krebsüberlebende, die sich einer potenziell kurativen Therapie für eine frühere bösartige Erkrankung unterzogen haben, drei Jahre oder länger keinen Hinweis auf diese Krankheit haben und bei denen ein vernachlässigbares Wiederholungsrisiko besteht, sind für die Studie geeignet.

  20. Ist ein Teilnehmer oder plant die Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie, während er an dieser Phase-I-Studie mit Ipatasertib und Atezolizumab teilnimmt. Die Teilnahme an einer Beobachtungsstudie wäre akzeptabel.

  21. Patienten mit vorheriger Exposition gegenüber PI3K- oder AKT-Inhibitoren werden von dieser Studie ausgeschlossen. Patienten mit vorheriger Exposition gegenüber mTOR-Inhibitoren dürfen in die Studie aufgenommen werden. Patienten mit vorheriger Immuntherapie (entweder CTLA-4, PD-1/PD-L1-Hemmer/Zelltherapie) werden von der Dosiseskalation Teil A der Studie ausgeschlossen, dürfen sich jedoch für die Dosiserweiterung Teil B anmelden solange sie während ihrer vorherigen Immuntherapie keine unerwünschten Immuntoxizitäten ≥Grad 2 aufwiesen.

  22. Nimmt oder erfordert die fortgesetzte Anwendung einer der verbotenen Begleitmedikationen, die in 5.8 Begleitmedikation und Behandlung aufgeführt sind.

  23.Jeder andere Zustand, der den Patienten nach Meinung des Prüfarztes nicht zu einem guten Kandidaten für die klinische Studie machen würde.