Próba Ipatasertib w połączeniu z Atezolizumabem (IceCAP)

Kryteria przyjęcia:

1. CZĘŚĆ A1: Pacjenci z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonym złośliwym zaawansowanym guzem litym, opornym na leczenie konwencjonalne lub w przypadku którego nie istnieje konwencjonalna terapia lub jest ona odrzucana przez pacjenta;

   CZĘŚĆ A2: Pacjenci z zaawansowanym glejakiem z chorobą potencjalnie resekcyjną chirurgicznie.

   CZĘŚĆ B1: Pacjenci z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonym złośliwym zaawansowanym guzem litym, opornym na leczenie konwencjonalne lub w przypadku którego nie istnieje konwencjonalna terapia lub jest ona odrzucana przez pacjenta, z mutacjami somatycznymi lub innymi aberracjami, które mogą skutkować hiperaktywacją szlaku PI3K-AKT ( np. mutacje aktywujące w PIK3CA, AKT1, AKT2) lub utrata PTEN (oceniana metodą immunohistochemiczną (IHC) (n=12).

   CZĘŚĆ B2: Pacjenci z potwierdzonym histologicznie lub cytologicznie złośliwym, kastracyjnym, opornym na leczenie konwencjonalnym rakiem gruczołu krokowego, opornym na leczenie konwencjonalne lub w przypadku którego nie istnieje konwencjonalna terapia lub pacjent ją odrzuca, z utratą PTEN potwierdzoną immunohistochemicznym wynikiem H-score

2. Część A1: Choroba podlegająca ocenie na podstawie zmodyfikowanej immunologicznie RECIST 1.1 (guzy lite).

   Część A2: Choroba podlegająca ocenie na podstawie kryteriów oceny odpowiedzi w neuroonkologii (RANO) u pacjentów z glejakiem wielopostaciowym. Część B1: Mierzalna choroba na podstawie zmodyfikowanej immunologicznie RECIST Część B2: Mierzalna choroba na podstawie zmodyfikowanej immunologicznie RECIST 1.1 LUB możliwa do oceny choroba zgodnie z kryteriami Grupy Roboczej 3 ds. Raka Prostaty 3 (PCWG 3) Część B3: Mierzalna choroba na podstawie oceny RANO

3. Wszyscy pacjenci z zaawansowanymi guzami litymi muszą być chętni i zdolni do wykonania biopsji świeżych sparowanych tkanek do analizy biomarkerów. Wszyscy pacjenci z potencjalnie resekcyjnymi glejakami, których kwalifikuje się do części A2 i części B3, muszą wyrazić chęć i możliwość chirurgicznej resekcji ze świeżymi próbkami tkanek dostarczonymi do badań translacyjnych.
4. Oczekiwana długość życia co najmniej 12 tygodni.
5. Stan sprawności Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) 0-1

6. Wskaźniki hematologiczne i biochemiczne mieszczą się w zakresach przedstawionych poniżej. Pomiary te należy wykonać w ciągu jednego tygodnia przed podaniem pierwszej dawki badanego produktu leczniczego (IMP)

   Hemoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dl Bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,5 x 109/l Liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤ 2,5 x (GGN), chyba że podwyższenie z powodu guza, w którym to przypadku dopuszczalne jest zwiększenie do 5 x GGN

   Albo:

   Kreatynina LUB JEŚLI Kreatynina > 1,5 raza GGN wtedy Obliczony klirens kreatyniny

   ≥ 50 ml/min (wartość nieskorygowana)

   INR układu krzepnięcia < 1,5 APTT

   7,18 lat lub więcej

8. Pisemna (podpisana i opatrzona datą) świadoma zgoda i zdolność do współpracy w leczeniu i obserwacji 9. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem badania.

Kryteria wyłączenia:

• 1. Radioterapia, hormonoterapia, immunoterapia lub chemioterapia w ciągu ostatnich czterech tygodni (sześć tygodni w przypadku nitrozomoczników, mitomycyny-C) i cztery tygodnie w przypadku badanych produktów leczniczych) przed leczeniem, z wyjątkiem terapii hormonalnej analogami hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH) do kastracji medycznej u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego opornego na kastrację, które są dozwolone, oraz bisfosfoniany lub antagoniści ligandu RANK, które są dozwolone w leczeniu przerzutów do kości.

  2. Trwająca toksyczność stopnia 2 lub wyższego, spowodowana wcześniejszymi stanami lub wcześniejszym leczeniem. Wyjątkiem są łysienie.

  3. Klinicznie istotne nieprawidłowości metabolizmu glukozy określone przez którekolwiek z poniższych kryteriów:

  ◦Rozpoznanie cukrzycy typu I lub II (niezależnie od postępowania).

  ◦Hemoglobina glikozylowana (HbA1C) ≥7,50% w badaniu przesiewowym

  • Stężenie glukozy w osoczu na czczo ≥ 8,3 mmol/l (150 mg/dl) podczas badania przesiewowego. Post definiuje się jako brak spożycia kalorii przez co najmniej 8 godzin.

    4. Zdolność do zajścia w ciążę (lub już w ciąży lub w okresie laktacji). Jednak te pacjentki, które przed włączeniem do badania uzyskały ujemny wynik testu ciążowego z surowicy i zgodzą się na stosowanie dwóch wysoce skutecznych form antykoncepcji (antykoncepcja doustna, hormonalna w postaci zastrzyków lub implantów oraz prezerwatywa, posiadają wkładkę wewnątrzmaciczną i prezerwatywę, diafragmę z żelem plemnikobójczym i prezerwatywę) ) od momentu wyrażenia zgody, w trakcie badania i przez sześć miesięcy po jego zakończeniu są uznawane za kwalifikujące się.

    5. Pacjenci płci męskiej, których partnerzy mogą zajść w ciążę (chyba że zgodzą się na podjęcie działań mających na celu powstrzymanie się od spłodzenia potomstwa poprzez stosowanie jednej formy wysoce skutecznej antykoncepcji [prezerwatywy i środka plemnikobójczego] podczas badania i przez sześć miesięcy po jego zakończeniu). Mężczyznom, których partnerki są w ciąży lub karmią piersią, należy zalecić stosowanie mechanicznej metody antykoncepcji (na przykład prezerwatywy i żelu plemnikobójczego), aby zapobiec narażeniu płodu lub noworodka.

    6. Dla pacjentów z guzami litymi, znanymi nieleczonymi lub aktywnymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) (postępującymi lub wymagającymi kortykosteroidów w celu opanowania objawów). Pacjenci z historią leczonych przerzutów do OUN kwalifikują się, pod warunkiem, że spełniają wszystkie poniższe kryteria:

  • Występuje dająca się ocenić lub zmierzyć choroba poza OUN.
  • Radiograficzne wykazanie poprawy po zakończeniu terapii ukierunkowanej na OUN i brak dowodów na przejściowy postęp między zakończeniem terapii ukierunkowanej na OUN a wyjściową oceną choroby

  • Nie wymaga kortykosteroidów.

    7. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu czterech tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku. 8. Historia zespołu złego wchłaniania lub innego stanu, który mógłby zakłócać wchłanianie dojelitowe.

    9. Wysokie ryzyko medyczne z powodu niezłośliwej choroby ogólnoustrojowej, w tym aktywnej niekontrolowanej infekcji.

    10. Wiadomo, że jest serologicznie dodatni w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B, wirusowego zapalenia wątroby typu C lub ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).

    11. Ma znaną historię klinicznie istotnych chorób wątroby, w tym wirusowego lub innego zapalenia wątroby lub marskości wątroby.

    12. Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego. Pacjenci z historią chorób zapalnych jelit, takich jak choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego, zostaną wykluczeni z badania. Pacjenci z zespołem Sjögrena nie będą wykluczani z badania. Ponadto z badania zostaną wykluczeni pacjenci, u których podczas leczenia immunoterapią wystąpiły AE stopnia 2. lub wyższego o podłożu immunologicznym. Pacjenci z nieaktywną chorobą autoimmunologiczną, która wcześniej wymagała leczenia ogólnoustrojowego, mogą być rozważani indywidualnie po omówieniu ze sponsorem.

    13. Ma znaną historię ciężkich alergicznych reakcji anafilaktycznych na chimeryczne, ludzkie lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne.

    14. Ma znaną nadwrażliwość na produkty komórek CHO lub jakikolwiek składnik preparatu atezolizumabu.

    15. Ma rozpoznanie niedoboru odporności lub otrzymuje ogólnoustrojową terapię sterydową lub jakąkolwiek inną formę leczenia immunosupresyjnego w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego. Stosowanie fizjologicznych dawek kortykosteroidów może być zatwierdzone po konsultacji z głównym badaczem. Stabilne stosowanie (tj. brak zmiany dawki kortykosteroidów wziewnych w ciągu 1 miesiąca przed 1. dniem cyklu 1. jest dozwolone).

Tylko w przypadku rozszerzenia dawki w części B pacjenci z rakiem gruczołu krokowego opornym na kastrację, którzy byli długotrwale leczeni steroidami, będą dopuszczeni, pod warunkiem, że średnia całkowita dzienna dawka steroidów przez dwa tygodnie przed rozpoczęciem badania wynosi ≤10 mg prednizolonu/ dzień. Ponownie, tylko w części B3 rozszerzenia dawki, pacjenci z glejakiem będą mogli zostać włączeni do badania, jeśli przyjmowali stabilną dawkę steroidów ≤3 mg deksametazonu przez co najmniej 5 dni przed 1. dniem cyklu 1.

16. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii. Uwaga: szczepionki zawierające zabite wirusy stosowane w szczepionkach przeciwko grypie sezonowej do wstrzykiwań są dozwolone; jednak donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.

17. Którekolwiek z poniższych kryteriów kardiologicznych:

• Średni spoczynkowy skorygowany odstęp QT (QTc) > 470 ms uzyskany z 3 kolejnych elektrokardiogramów (EKG) wykonanych w odstępie 5 minut.
• Wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości rytmu, przewodzenia lub morfologii spoczynkowego EKG, np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok serca III stopnia. Dozwolone jest kontrolowane migotanie przedsionków.

• Przebyty którykolwiek z poniższych zabiegów lub stanów w ciągu ostatnich 6 miesięcy: pomostowanie aortalno-wieńcowe, angioplastyka, stent naczyniowy, zawał mięśnia sercowego, dusznica bolesna, zastoinowa niewydolność serca New York Heart Association [stopień 2 wg NYHA]

  18. Przebyty przeszczep szpiku kostnego lub rozległa radioterapia do ponad 25% szpiku kostnego w ciągu ośmiu tygodni.

  19. Obecne nowotwory innych typów, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka in situ szyjki macicy oraz raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry. Do badania kwalifikują się osoby, które przeżyły raka, które przeszły potencjalnie leczniczą terapię z powodu wcześniejszego nowotworu złośliwego, nie mają dowodów na tę chorobę przez co najmniej trzy lata i są uważane za osoby o znikomym ryzyku nawrotu.

  20. Jest uczestnikiem lub planuje uczestniczyć w innym interwencyjnym badaniu klinicznym, biorąc jednocześnie udział w tym badaniu fazy I ipatasertybu i atezolizumabu. Dopuszczalny byłby udział w badaniu obserwacyjnym.

  21. Pacjenci z wcześniejszą ekspozycją na inhibitory PI3K lub AKT zostaną wykluczeni z tego badania. Pacjenci z wcześniejszą ekspozycją na inhibitory mTOR będą mogli zostać włączeni do badania. Pacjenci poddawani wcześniej immunoterapii (CTLA-4, inhibitor PD-1/PD-L1/terapia komórkowa) zostaną wykluczeni z części A badania dotyczącej zwiększania dawki, ale będą mogli zostać włączeni do części B dotyczącej zwiększania dawki zgodnie z art. pod warunkiem, że podczas wcześniejszej immunoterapii nie doświadczyli żadnych działań niepożądanych związanych z układem odpornościowym stopnia ≥ 2.

  22. Przyjmuje lub wymaga dalszego stosowania któregokolwiek z zabronionych leków towarzyszących wymienionych w punkcie 5.8 Równoczesne leki i leczenie.

  23.Każdy inny stan, który zdaniem Badacza nie czyni pacjenta dobrym kandydatem do badania klinicznego.