Un ensayo de ipatasertib en combinación con atezolizumab (IceCAP)

Criterios de inclusión:

1. PARTE A1: Pacientes con tumores sólidos avanzados malignos confirmados histológica o citológicamente refractarios al tratamiento convencional, o para los cuales no existe una terapia convencional o el paciente la rechaza;

   PARTE A2: Pacientes con glioblastoma avanzado con enfermedad potencialmente resecable quirúrgicamente.

   PARTE B1: Pacientes con tumores sólidos avanzados malignos confirmados histológica o citológicamente, refractarios al tratamiento convencional, o para los que no existe una terapia convencional o el paciente la rechaza, con mutaciones somáticas u otras aberraciones que se prevé que darán lugar a una vía PI3K-AKT hiperactivada ( ej., mutaciones activadoras en PIK3CA, AKT1, AKT2) o pérdida de PTEN (evaluada por inmunohistoquímica (IHC) (n=12).

   PARTE B2: Pacientes con cáncer de próstata refractario castrado maligno confirmado histológica o citológicamente, refractario al tratamiento convencional, o para los que no existe terapia convencional o es rechazada por el paciente, con pérdida de PTEN confirmada por inmunohistoquímica H-score

2. Parte A1: Enfermedad evaluable evaluada por RECIST 1.1 inmunomodificado (tumores sólidos).

   Parte A2: Enfermedad evaluable según los criterios de evaluación de respuesta en neurooncología (RANO) para pacientes con glioblastoma. Parte B1: Enfermedad medible evaluada por RECIST inmunomodificado Parte B2: Enfermedad medible evaluada por RECIST 1.1 inmunomodificado O enfermedad evaluable según los criterios del Grupo de trabajo 3 sobre cáncer de próstata (PCWG 3) Parte B3: Enfermedad medible evaluada por RANO

3. Todos los pacientes con tumores sólidos avanzados deben estar dispuestos y ser capaces de someterse a biopsias de tejido pareado fresco para el análisis de biomarcadores. Todos los pacientes con glioblastomas potencialmente resecables que se consideren para la Parte A2 y la Parte B3 deben estar dispuestos y ser capaces de someterse a una resección quirúrgica con muestras de tejido fresco proporcionadas para estudios traslacionales.
4. Esperanza de vida de al menos 12 semanas.
5. Estado funcional de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 0-1

6. Índices hematológicos y bioquímicos dentro de los rangos que se muestran a continuación. Estas mediciones deben realizarse dentro de la semana anterior a la primera dosis de cualquiera de los Medicamentos en Investigación (IMP)

   Hemoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dL Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x límite superior normal (ULN) Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 x (LSN) a menos que se eleve debido a un tumor, en cuyo caso se permite hasta 5 x LSN

   Cualquiera:

   Creatinina O SI Creatinina > 1,5 veces el LSN entonces Aclaramiento de creatinina calculado

   ≥ 50 mL/min (valor no corregido)

   Coagulación INR < 1,5 TTPA

   7,18 años o más

8. Consentimiento informado por escrito (firmado y fechado) y ser capaz de cooperar con el tratamiento y el seguimiento 9. Las pacientes con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días anteriores al inicio del ensayo.

Criterio de exclusión:

• 1. Radioterapia, terapia endocrina, inmunoterapia o quimioterapia durante las cuatro semanas previas (seis semanas para nitrosoureas, mitomicina-C) y cuatro semanas para medicamentos en investigación) antes del tratamiento, excepto la terapia hormonal con análogos de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH). para la castración médica en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración, que están permitidos, y bisfosfonatos o antagonistas del ligando RANK que están permitidos para el tratamiento de metástasis óseas.

  2.Toxicidades continuas de Grado 2 o mayores por condiciones preexistentes o por tratamientos anteriores. Las excepciones a esto son la alopecia.

  3. Anomalías clínicamente significativas del metabolismo de la glucosa definidas por cualquiera de los siguientes:

  ◦Diagnóstico de diabetes mellitus tipo I o II (independientemente del manejo).

  ◦Hemoglobina glicosilada (HbA1C) ≥7,50 % en la selección

  • Glucosa plasmática en ayunas ≥ 8,3 mmol/L (150 mg/dL) en la selección. El ayuno se define como la ausencia de ingesta calórica durante al menos 8 horas.

    4.Capacidad de quedar embarazada (o ya embarazada o lactando). Sin embargo, aquellas pacientes que tengan una prueba de embarazo en suero negativa antes de la inscripción y acepten usar dos métodos anticonceptivos altamente efectivos (anticonceptivo hormonal oral, inyectado o implantado y condón, dispositivo intrauterino y condón, diafragma con gel espermicida y condón ) desde el momento del consentimiento, durante el ensayo y durante los seis meses posteriores se consideran elegibles.

    5.Pacientes varones con parejas en edad fértil (a menos que acepten tomar medidas para no engendrar hijos mediante el uso de una forma de anticoncepción altamente eficaz [preservativo más espermicida] durante el ensayo y durante los seis meses posteriores). Se debe recomendar a los hombres con parejas embarazadas o lactantes que utilicen un método anticonceptivo de barrera (por ejemplo, preservativo más gel espermicida) para evitar la exposición del feto o del recién nacido.

    6. Para pacientes con tumores sólidos, metástasis conocidas no tratadas o activas del sistema nervioso central (SNC) (que progresan o requieren corticosteroides para el control sintomático). Los pacientes con antecedentes de metástasis del SNC tratadas son elegibles, siempre que cumplan con todos los siguientes criterios:

  • Está presente una enfermedad evaluable o medible fuera del SNC.
  • Demostración radiográfica de mejoría al completar la terapia dirigida al SNC y sin evidencia de progresión intermedia entre la finalización de la terapia dirigida al SNC y la evaluación inicial de la enfermedad

  • No requiere corticoides.

    7. Cirugía mayor dentro de las cuatro semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. 8.Historia de síndrome de malabsorción u otra afección que pudiera interferir con la absorción enteral.

    9. Con alto riesgo médico debido a una enfermedad sistémica no maligna, incluida una infección activa no controlada.

    10. Se sabe que es serológicamente positivo para la hepatitis B, la hepatitis C o el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

    11. Tiene un historial conocido de enfermedad hepática clínicamente significativa, que incluye hepatitis viral o de otro tipo o cirrosis.

    12. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 3 meses (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o medicamentos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico. Los pacientes con antecedentes de enfermedades inflamatorias del intestino, como la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa, serán excluidos del estudio. Los pacientes con síndrome de Sjogren no serán excluidos del estudio. Además, se excluirá del estudio a los pacientes que experimentaron EA relacionados con el sistema inmunitario de grado 2 o superior durante el tratamiento con inmunoterapia. Los pacientes con enfermedad autoinmune inactiva que hayan requerido previamente terapia sistémica, pueden ser considerados caso por caso después de discutirlo con el patrocinador.

    13. Tiene antecedentes conocidos de reacciones anafilácticas alérgicas graves a anticuerpos quiméricos, humanos o humanizados, o proteínas de fusión.

    14. Tiene una hipersensibilidad conocida a los productos de células CHO o cualquier componente de la formulación de atezolizumab.

    15. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba. El uso de dosis fisiológicas de corticosteroides puede aprobarse después de consultar con el investigador principal. Se permite el uso estable (es decir, no se permite ningún cambio en la dosis dentro de 1 mes antes del Día 1 del Ciclo 1 de corticosteroides inhalados.

Solo en la expansión de dosis de la Parte B, se permitirán pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración que hayan estado tomando esteroides a largo plazo, siempre que la dosis diaria total promedio de esteroides durante las dos semanas previas al comienzo del ensayo sea ≤10 mg de prednisolona/ día. Nuevamente, solo en la expansión de dosis de la Parte B3, se permitirá la inscripción de pacientes con glioblastoma si han recibido una dosis estable de esteroides ≤3 mg de dexametasona durante al menos 5 días antes del día 1 del ciclo 1.

16. Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio. Nota: Se permiten las vacunas de virus muertos utilizadas para las vacunas inyectables contra la influenza estacional; sin embargo, las vacunas antigripales intranasales (p. FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.

17. Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

• Intervalo QT medio corregido en reposo (QTc) > 470 mseg obtenido de 3 electrocardiogramas (ECG) consecutivos con 5 minutos de diferencia.
• Cualquier anomalía clínicamente significativa en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo, p. bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado. Se permite la fibrilación auricular controlada.

• Experiencia de cualquiera de los siguientes procedimientos o condiciones en los 6 meses anteriores: injerto de derivación de arteria coronaria, angioplastia, stent vascular, infarto de miocardio, angina de pecho, insuficiencia cardíaca congestiva New York Heart Association [NYHA Grado 2]

  18.Trasplante previo de médula ósea o haber recibido radioterapia extensa en más del 25% de la médula ósea dentro de las ocho semanas.

  19. Neoplasias malignas actuales de otros tipos, con la excepción del carcinoma in situ del cuello uterino y el carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel tratados adecuadamente mediante biopsia en cono. Los sobrevivientes de cáncer, que se han sometido a una terapia potencialmente curativa para una neoplasia maligna previa, no tienen evidencia de esa enfermedad durante tres años o más y se considera que tienen un riesgo insignificante de recurrencia, son elegibles para el ensayo.

  20.Es un participante o planea participar en otro ensayo clínico de intervención, mientras participa en este estudio de Fase I de ipatasertib y atezolizumab. La participación en un ensayo observacional sería aceptable.

  21. Los pacientes con exposición previa a inhibidores de PI3K o AKT serán excluidos de este estudio. Los pacientes con exposición previa a los inhibidores de mTOR podrán participar en el estudio. Los pacientes con exposición previa a inmunoterapia (ya sea CTLA-4, PD-1/inhibidor de PD-L1/terapia celular) serán excluidos del aumento de dosis de la Parte A del estudio, pero se les permitirá inscribirse en el aumento de dosis de la Parte B según corresponda. siempre y cuando no experimenten toxicidad por eventos adversos inmunitarios ≥Grado 2 mientras recibían su inmunoterapia previa.

  22. Está tomando o requiere el uso continuado de cualquiera de los medicamentos concomitantes prohibidos enumerados en 5.8 Medicamentos y tratamientos concomitantes.

  23. Cualquier otra condición que, en opinión del Investigador, no haría del paciente un buen candidato para el ensayo clínico.