Um teste de Ipatasertibe em combinação com Atezolizumabe (IceCAP)

Critério de inclusão:

1. PARTE A1: Pacientes com tumores sólidos malignos avançados confirmados histológica ou citologicamente, refratários ao tratamento convencional, ou para os quais não existe terapia convencional ou é recusada pelo paciente;

   PARTE A2: Pacientes com glioblastoma avançado com doença potencialmente ressecável cirurgicamente.

   PARTE B1: Pacientes com tumores sólidos avançados malignos confirmados histologicamente ou citologicamente, refratários ao tratamento convencional, ou para os quais não existe terapia convencional ou é recusado pelo paciente, com mutações somáticas ou outras aberrações previstas para resultar em uma via PI3K-AKT hiperativada ( por exemplo, mutações ativadoras em PIK3CA, AKT1, AKT2) ou perda de PTEN (avaliada por imuno-histoquímica (IHC) (n=12).

   PARTE B2: Pacientes com câncer de próstata refratário à castração maligno confirmado histologicamente ou citologicamente, refratário ao tratamento convencional, ou para o qual não existe terapia convencional ou é recusado pelo paciente, com perda de PTEN confirmada por imuno-histoquímica H-score

2. Parte A1: Doença avaliável conforme avaliada por RECIST 1.1 imunomodificado (tumores sólidos).

   Parte A2: Doença avaliável conforme avaliada pelos critérios de avaliação de resposta em neuro-oncologia (RANO) para pacientes com glioblastoma. Parte B1: Doença mensurável avaliada por RECIST imunomodificado Parte B2: Doença mensurável avaliada por RECIST 1.1 imunomodificado OU doença avaliável de acordo com os critérios do Grupo de Trabalho de Câncer de Próstata 3 (PCWG 3) Parte B3: Doença mensurável avaliada por RANO

3. Todos os pacientes com tumores sólidos avançados devem estar dispostos e aptos a fazer biópsias de tecidos pareados frescos para análise de biomarcadores. Todos os pacientes com glioblastomas potencialmente ressecáveis ​​sendo considerados para a Parte A2 e Parte B3 devem estar dispostos e aptos a fazer a ressecção cirúrgica com amostras de tecido fresco fornecidas para estudos translacionais.
4. Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas.
5. Status de desempenho da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 0-1

6. Índices hematológicos e bioquímicos dentro dos intervalos mostrados abaixo. Essas medições devem ser realizadas dentro de uma semana antes da primeira dose de qualquer Medicamento Experimental (PIM)

   Hemoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dL Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x limite superior do normal (ULN) Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x (ULN), a menos que aumentado devido a tumor, caso em que é permitido até 5 x LSN

   Qualquer:

   Creatinina OU SE Creatinina > 1,5 vezes LSN, então Depuração de creatinina calculada

   ≥ 50 mL/min (valor não corrigido)

   Coagulação INR < 1,5 APTT

   7,18 anos ou mais

8.Consentimento informado por escrito (assinado e datado) e ser capaz de cooperar com o tratamento e acompanhamento 9.As pacientes do sexo feminino com potencial reprodutivo devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 14 dias antes do início do estudo.

Critério de exclusão:

• 1. Radioterapia, terapia endócrina, imunoterapia ou quimioterapia durante as quatro semanas anteriores (seis semanas para nitrosouréias, mitomicina-C) e quatro semanas para medicamentos experimentais) antes do tratamento, exceto terapia hormonal com análogos do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH) para castração médica em pacientes com câncer de próstata resistente à castração, que são permitidos, e bisfosfonatos ou antagonistas de ligantes RANK que são permitidos para o tratamento de metástases ósseas.

  2. Toxicidades contínuas de Grau 2 ou superior de condições pré-existentes ou de tratamentos anteriores. Exceções a isso são alopecia.

  3. Anormalidades clinicamente significativas do metabolismo da glicose, conforme definido por qualquer um dos seguintes:

  ◦Diagnóstico de diabetes mellitus tipo I ou II (independente do manejo).

  ◦Hemoglobina glicosilada (HbA1C) ≥7,50% na triagem

  • Glicose plasmática em jejum ≥ 8,3mmol/L (150 mg/dL) na triagem. O jejum é definido como nenhuma ingestão calórica por pelo menos 8 horas.

    4.Capacidade de engravidar (ou já grávida ou lactante). No entanto, aquelas pacientes do sexo feminino que têm um teste de gravidez negativo antes da inscrição e concordam em usar duas formas altamente eficazes de contracepção (contracepção hormonal oral, injetável ou implantada e preservativo, dispositivo intra-uterino e preservativo, diafragma com gel espermicida e preservativo ) a partir do momento do consentimento, durante o estudo e por seis meses depois são considerados elegíveis.

    5.Pacientes do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar (a menos que concordem em tomar medidas para não gerar filhos usando uma forma de contracepção altamente eficaz [preservativo mais espermicida] durante o estudo e nos seis meses seguintes). Homens com parceiras grávidas ou lactantes devem ser aconselhados a usar método contraceptivo de barreira (por exemplo, preservativo mais gel espermicida) para evitar a exposição do feto ou recém-nascido.

    6.Para doentes com tumores sólidos, metástases do sistema nervoso central (SNC) conhecidas não tratadas ou ativas (progredindo ou necessitando de corticosteróides para controlo sintomático). Pacientes com histórico de metástases do SNC tratadas são elegíveis, desde que atendam a todos os seguintes critérios:

  • Doença avaliável ou mensurável fora do SNC está presente.
  • Demonstração radiográfica de melhora após a conclusão da terapia dirigida ao SNC e nenhuma evidência de progressão intermediária entre a conclusão da terapia dirigida ao SNC e a avaliação inicial da doença

  • Não requer corticosteróides.

    7. Cirurgia de grande porte dentro de quatro semanas após a primeira dose do tratamento do estudo. 8.História de síndrome de má absorção ou outra condição que possa interferir na absorção enteral.

    9.Com alto risco médico devido a doença sistêmica não maligna, incluindo infecção ativa não controlada.

    10.Conhecido como sorologicamente positivo para hepatite B, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (HIV).

    11. Tem um histórico conhecido de doença hepática clinicamente significativa, incluindo hepatite viral ou outra ou cirrose.

    12.Tem uma doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 3 meses (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico. Pacientes com histórico de doenças inflamatórias intestinais, como doença de Crohn ou colite ulcerativa, serão excluídos do estudo. Pacientes com síndrome de Sjogren não serão excluídos do estudo. Além disso, os pacientes que experimentaram um EA relacionado ao sistema imunológico de Grau 2 ou superior durante o tratamento com imunoterapia serão excluídos do estudo. Pacientes com doença autoimune inativa que anteriormente requereram terapia sistêmica podem ser considerados caso a caso após discussão com o patrocinador.

    13. Tem um histórico conhecido de reações alérgicas anafiláticas graves a anticorpos quiméricos, humanos ou humanizados ou proteínas de fusão.

    14. Possui hipersensibilidade conhecida a produtos de células CHO ou a qualquer componente da formulação de atezolizumabe.

    15. Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteroides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora 14 dias antes da primeira dose do tratamento experimental. O uso de doses fisiológicas de corticosteróides pode ser aprovado após consulta com o investigador principal. É permitido o uso estável (ou seja, nenhuma alteração na dose dentro de 1 mês antes do Dia 1 do Ciclo 1 de corticosteroides inalatórios).

Somente na expansão da dose da Parte B, pacientes com câncer de próstata resistente à castração que estiveram em uso prolongado de esteróides serão permitidos, desde que a dose diária média total de esteróides nas duas semanas anteriores ao início do estudo seja ≤10 mg de prednisolona/ dia. Novamente, apenas na expansão da dose da Parte B3, os pacientes com glioblastoma poderão ser inscritos se estiverem em uma dose estável de esteroides ≤3 mg de Dexametasona por pelo menos 5 dias antes do Dia 1 do Ciclo 1.

16. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo. Nota: As vacinas de vírus mortos usadas para vacinas contra influenza sazonal para injeção são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra a gripe (p. FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.

17. Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

• Intervalo QT médio corrigido em repouso (QTc) > 470 mseg obtido de 3 eletrocardiogramas (ECGs) consecutivos com 5 minutos de intervalo.
• Quaisquer anormalidades clinicamente significativas no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso, por ex. bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau. A fibrilação atrial controlada é permitida.

• Experiência de qualquer um dos seguintes procedimentos ou condições nos 6 meses anteriores: enxerto de revascularização do miocárdio, angioplastia, stent vascular, infarto do miocárdio, angina pectoris, insuficiência cardíaca congestiva New York Heart Association [NYHA Grau 2]

  18. Transplante de medula óssea anterior ou radioterapia extensa em mais de 25% da medula óssea em oito semanas.

  19. Neoplasias malignas atuais de outros tipos, com exceção de carcinoma in situ de biópsia cônica adequadamente tratado do colo do útero e carcinoma de células basais ou escamosas da pele. Sobreviventes de câncer, que foram submetidos a terapia potencialmente curativa para uma malignidade anterior, não têm evidência dessa doença por três anos ou mais e são considerados com risco insignificante de recorrência, são elegíveis para o estudo.

  20.É um participante ou planeja participar de outro ensaio clínico intervencionista, enquanto participa deste estudo de Fase I de ipatasertib e atezolizumab. A participação em um estudo observacional seria aceitável.

  21. Pacientes com exposição prévia a inibidores de PI3K ou AKT serão excluídos deste estudo. Pacientes com exposição prévia a inibidores de mTOR poderão ser incluídos no estudo. Os pacientes com exposição anterior à imunoterapia (CTLA-4, inibidor de PD-1/PD-L1/terapia celular) serão excluídos da Parte A de escalonamento de dose do estudo, mas terão permissão para se inscrever na expansão de dose da Parte B conforme contanto que eles não tenham apresentado nenhum evento adverso imune ≥Grau 2 durante a imunoterapia anterior.

  22.Está tomando ou exigindo o uso continuado de qualquer um dos medicamentos concomitantes proibidos listados em 5.8 Medicação e tratamento concomitante.

  23.Qualquer outra condição que, na opinião do Investigador, não torne o paciente um bom candidato para o ensaio clínico.