患有室间隔缺损的成人的心肺功能

1. 标题 40 岁以上的心肺功能 - 患有持续性或手术修复室间隔缺损的成年人

2. 背景：

   在过去的几十年里，小儿心脏病学和心脏外科的治疗可能性有了显着改善，因此，90% 以上的先天性心脏病患儿现在已经长大成人 [1,2]。 因此，如今成人人口多于患有先天性心脏缺陷的儿童 [3]，因此，重点已开始更多地转向不断增长的成年人口的长期结果。 最常见的心脏缺陷是室间隔缺损 (VSD)，它被视为分隔心脏两个泵室的壁上位置、大小和意义各不相同的孔。 VSD 的发生率为每 1000 例活产中有 2-3 例 [4,5]，并且大部分在儿童时期被诊断出来。 在生命的头十年，大约 30% 的 VSD 会自发闭合[6]，随着年龄的增长自然闭合的数量会减少[7]。 不自发闭合的 VSD 被认为具有或不具有血液动力学重要性。 出生时具有血流动力学显着和可手术 VSD 的患者将接受手术或基于导管的闭合，大多数在早期，而其余的被认为太小且微不足道，不具有任何血流动力学重要性。

   手术闭合和未修复的小 VSD 的共同点是，这些患者的长期结果被认为是极好的。 缺陷闭合的患者被认为是“治愈”的，手术成功后几年，他们就可以出院，不再接受医疗保健系统的进一步随访。 同样，患有小的、未修复的 VSD 的患者在生命的头几十年接受随访，其中大多数在成年时出院。 因此，对于先天性 VSD 对成年后期身体机能的可能影响知之甚少。 最近，我们机构的研究人员评估了开放式和封闭式 VSD 的身体能力，重点关注成年早期，并发现在与健康同龄人进行比较时，患者的许多身体参数受到影响。 在 20 岁出头的 VSD 手术患者中，与一组健康对照组相比，在体力活动期间发现运动能力降低 20% 且收缩力异常 [8,9]。 与健康同龄人相比，患有开放性小型 VSD 的 25 多岁的年轻人表现出类似的运动能力下降 [10,11]，并且在开放性和封闭性患者中，发现与健康相关的生活质量受到影响与健康对照组相比，自我评估的身体机能较低 [9,10]。

   患有开放性和闭合性 VSD 的年轻成人在运动期间也表现出通气反应降低 [10,12]。 这导致在一项新完成的研究中对患有开放性或闭合性 VSD 的年龄相似的患者进一步详细检查了他们的肺功能 [13]。 两个患者组都显示出一定程度的肺功能受限，尤其是在动态测量中，并且在手术矫正的患者中最为明显。 其他最近的研究也发现这些患者存在一定程度的局限性 [14-16]。 然而，所有研究的共同点是，所调查的患者通常在 25 岁左右，没有患者年龄超过 40 岁。 因此，尚不清楚这些记录在案的限制是否会随着年龄的增长而进展、减少或保持不变。 随着先天性 VSD 患者年龄的增长，与年龄相关的因素，如获得性高血压、冠状动脉疾病和其他心血管问题将开始出现，并可能加速与潜在心脏异常相关的任何先前的微不足道的症​​状。 这将如何进一步影响年轻人已经发现的局限性尚不清楚。 因此，我们认为需要开展一项前瞻性临床研究，调查这些患者在 40 岁以后与同龄人相比的表现如何，这一需求尚未得到满足。

3. 学习目标和目的：

   3.1 目标：本研究的总体目标是调查一组 40 岁或以上的成年人，他们患有小的、未修复的或手术矫正的室间隔缺损。 结果将通过在休息时进行的广泛肺功能研究、问卷调查、两项不同的运动研究和通过 Holter 监测器进行的心率变异性研究来说明。 将两个患者组的结果与健康、年龄匹配的对照组进行比较。

   3.2 假设： I. 40 岁或以上的成年患者，患有小的、未修复的 VSD 或手术矫正的 VSD，与健康的、年龄匹配的对照组相比，将表现出静息时肺功能下降。

   二。与年龄匹配的健康对照组相比，40 岁或以上的患有小的、未修复的 VSD 或手术矫正 VSD 的成年患者在自行车运动测试中的运动能力将降低 20%。

   三、与健康、年龄匹配的对照组相比，40 岁或以上的成年患者，患有小的、未修复的 VSD 或手术矫正的 VSD，在自行车运动测试中将经历每分钟通气量减少。

   四、与健康的年龄匹配的对照组相比，40 岁或以上的患有小的、未修复的 VSD 或手术矫正 VSD 的成年患者在健康相关生活质量方面的得分较低。

   V. 40 岁或以上的成年患者，在运动期间通过超声心动图检查时，患有小的、未修复的 VSD 或手术矫正 VSD 的成年患者将比健康的、年龄匹配的对照组更快地达到最大力频率。

   六。与健康对照组相比，40 岁或以上的患有小的、未修复的 VSD 或手术矫正 VSD 的成年患者心律失常发生率增加，心率变异性降低

   3.2 终点：研究的主要终点是运动期间的峰值摄氧量（ml O2/kg/min）。 次要终点包括休息时一秒用力呼气量、运动时等容加速度峰值（cm/s2）、气道阻力（R5-20）、扩散能力（DLCO）、肺泡容积、健康相关生活质量和心率。

4. 材料和方法：

   4.1 研究人群：研究人群将由三组组成；一组未修复的小型 VSD、一组手术矫正的 VSD 和一组健康、年龄匹配的对照。 每个小组的目标是包括 20 名参与者。

   4.1.1 纳入标准：通过检索电子患者杂志（EPJ），出生于1938年至1978年之间的患者，如果他们在DX Q21.0注册，将被纳入；室间隔缺损的国际疾病分类 (ICD) 代码，如果缺陷未根据欧洲心脏病学会指南 [5] 的标准进行修复，或者已按照程序代码 KFHB 进行修复。 健康对照受试者的招募将通过网站 www.forsoegspersoner.dk 上的广告进行。 对照受试者将由同样的年龄组匹配。

   4.1.2 排除标准：如果患者和对照对象符合以下任何一项，将被排除在项目之外：缺乏医疗记录，严重的先天性心脏异常，缺乏丹麦语语言能力，严重的肺部或心脏病，唐氏综合症，精神上或身体上无能力进行自行车测试。 在纳入研究之前，将在初始信息访谈中告知参与者排除标准。 口头验证被认为足以验证排除标准。

   4.1.3 登记：符合上述标准的患者和表现出兴趣的对照受试者将收到一封信。 这将包括书面参与信息以及丹麦研究伦理委员会编写的附录“Forsøgspersoners rettigheder i et sundhedsvidenskabeligt forskningsprojekt”和“Før du beslutter dig”。 通过我们的书面信息，我们敦促参与者仔细阅读本附录。 书面信息中还规定了带其他人参加会议的权利。 信中还将附上一张回信卡和一个预付信封，参与者可以凭此接受或拒绝该项目的进一步信息。 接受参与该项目的参与者将通过他们首选的联系方式收到日期；电话、电子邮件或信件。 届时，他们将在医院会面，以口头方式了解有关该项目的信息。 项目组织者之一将进一步证明参与者符合入选和排除标准。 在此之后，他们将获得同意书。 口头会议将根据需要分配尽可能多的时间来进行完整的情况介绍和回答问题，并且不会出现干扰。

   在任何时候，都可以联系项目组织者 Marie Maagaard Sørensen 或 Filip C.A. 获取更多信息。埃克斯特伦。 联系信息将在收到的所有材料上显而易见。 与参与该项目有关的记录在案的差旅费将得到经济报销。 潜在的项目参与者将通过信息材料获知这一点。

   4.2 研究设计：本研究设计为前瞻性长期随访研究，将于 2018 年 9 月至 2021 年 6 月期间进行。 它由五个要素组成；静息时进行的肺功能测试、测量参与者峰值摄氧量的最大运动测试、两份问卷（一份关于健康相关生活质量，一份关于习惯性体育活动）、仰卧自行车测试结合超声心动图评估心脏收缩力和佩戴动态心电图监测器。 所有测试都在同一地点进行一次。

   测试的时间范围估计总共持续三个小时。 测试顺序将从评估静息时的肺功能开始，估计持续半小时。 此后，将进行测量摄氧量的最大自行车测试，再持续半小时。 这之后将休息一个小时，以确保在仰卧自行车测试之前有一些身体恢复，同样估计为半小时。 在两次自行车测试之间的一个小时内，准备完成两份问卷。 在第二次自行车测试之后，参与者将配备一个 Holter 监视器，然后将完成完整的检查列表。 有关每个测试的更多详细信息将在第 4.5 节数据收集中提及。

   4.3 功效计算：根据假设 I 的主要终点估计需要包括的参与者数量以增加统计显着性的概率；运动时的摄氧量峰值。 这已被选为一个变量，因为之前发现与健康同龄人相比，未修复 VSD [10] 或手术矫正 VSD [9] 的年轻人在统计学和临床​​上存在差异。 选择 Heiberg 等人的结果进行功率计算，其中测量到的经手术校正的 VSD 中的峰值摄氧量降低为 38.0±8.2) ml O2/kg/min，平均值为 47.9‡6.5ml 健康、年龄和性别匹配的对照组中的 O2/kg/min。 在该项目中同样预期老年患者，包括未经修复和手术矫正的小型 VSD，在自行车运动期间与健康对照组相比将达到较低的摄氧量峰值。 与先前发现的具有相同标准差的差异一样，同样预计会有 80% 的差异。 设置了 90% 的统计功效和 5% 的显着性水平，表明每组至少需要包括 19 名参与者。 这被认为是可能的，因为参与者的评估符合 EPJ 系统中诊断代码搜索的纳入标准，其中数百名参与者很容易被识别出来。 我们的目标是每组包括 20 名参与者。

   4.4 数据分析与统计 所有计算均采用统计软件Stata 11.2 (StataCorp LP, College Station, TX, USA)进行。 对于所有图形描述，将使用 Graph Pad Prism 6（GraphPad Software，La Jolla，CA，USA）。 连续、正态分布的数据将报告为具有±标准偏差 (SD) 的平均值或具有 95% 置信区间或总范围的中值。 对于正态分布的数据，将使用未配对的学生 t 检验，对于具有不等 SD 的正态分布数据，将使用不等学生的 t 检验。 对于非正态分布的数据，将选择 Mann-Whitney-Wilcoxon 秩和检验。 关于重现性的评估，这在分析来自假设 V 的数据时是相关的 - 运动期间的收缩性，将使用双向混合模型选择类内相关系数（ICC）17，以估计测量值之间的差异和内部观察者。 将使用简单的回归分析检查相关性。 p值

   4.5 数据收集 - 测试描述 4.5.1 假设 I - 静息时的肺功能 为了彻底评估静息时的肺功能，将进行多项测试，以便对整个通气系统进行评估。 下面，将考虑每个特定的肺功能测试。

   4.5.1.1 动态肺功能动态肺功能将使用 Carefusion 的 Jaeger MasterScreen Pneumo 肺活量计或 Intramedic 的带有 bodybox 的 Jager MasterScreen PFTpro 扩散系统进行的肺活量测定法进行评估。 这些测试将根据美国胸科学会/欧洲呼吸学会指南 [18] 进行。 参与者将通过喉舌呼气，然后设备将能够测量气道流动动力学。 该测试将包括一秒钟内的用力呼气量、用力肺活量、两个体积之间的比率以及最大呼气流量。 这些值在测试后由试验设备自动给出，它们将被描述为体积和预期的百分比。

   4.5.1.2. 体积描记术（静态肺功能） 体积描记术将使用 CareFusion 的 Intramedics Jaeger MasterScreen PFTpro difussionssystem 和 Bodybox 进行。 参与者坐在密闭柜内，他们将通过一个吹嘴通风。 在正常呼气结束时，咬嘴将关闭，然后要求参与者做吸气动作。 肺扩张，降低肺内压力，增加肺容积。 这反过来又增加了机柜中的压力，并增加了车身体积。 然后，该设备可以确定不同的肺参数，我们将测量这些参数的肺总容量、残气量、功能残气量和特定气道阻力（sRAW，kPa/sec）[19]。

   4.5.1.3 肺清除率指数 (LCI) LCI 将使用 Ecomedics Exhalyzer D 和 N2 冲洗选项执行，包括 Intramedic 的多次呼吸冲洗 (MBW) 和单次呼吸冲洗 (SBW)。 流量计和气体采样口安装在吹嘴上并连接到流通管，该流通管在洗入期间供应示踪气体，并在洗脱开始时移除。 使用 MBW，参与者通过喉舌呼吸，设备将追踪示踪气体的冲刷。 示踪气体是二氧化氮，它通常驻留在肺部，不会被身体吸收或排出任何显着程度。 在使用 100% 氧气的正常潮汐通风期间，将追踪 NO2 的清除，并且每次呼吸时示踪剂的峰值浓度应该逐渐下降。 当潮气末示踪气体浓度为起始浓度的 1/40 时，认为洗脱完成 [20-22]。 因此，该设备可以分析 LCI 2,5（LCI 定义为累积呼气量 (CEV) 除以功能残气量 (FRC)、Scond（传导肺区产生的通气异质性）和 Sacin（外周产生的通气异质性腺泡入口）。 测试后由试用设备自动给出数值。 所有值都描述为预期的百分比。

   4.5.1.4 扩散能力：扩散能力测试将在与体积描记术相同的设备上进行。 该测试确定肺一氧化碳扩散能力 (DLCO) 和肺泡容积 (VA)，以预期值的百分比表示。 对于 DLCO，参与者将通过喉舌呼吸。 首先，他们会深吸一口气，然后呼气至残气量。 之后，他们将快速吸入含有约 0.3% CO、10% He、21% O2 和平衡 N2 的混合气体。 他们会屏住呼吸 9 秒，然后快速呼气。 VA 是分布式氦气的体积，以体温和压力饱和 (BTPS) 单位表示，来自单次呼吸 DLCO 测试 [23]。 这些值在测试后由研究设备自动给出。

   4.5.1.5 脉冲振荡法 (IOS) IOS 将使用带有 SentrySuite 软件和 Vyntus 肺活量计的 Carefusion m Vyntus 脉冲振荡计进行。 参与者将通过设备喉舌进行正常的潮气通气，同时扬声器会向他们的呼吸系统产生脉冲形压力信号。 他们将按照我们训练有素的人员的指示进行潮式呼吸 30 秒。 然后，该设备将能够分析呼吸系统在 5 Hz (R5) 和 20 Hz (R20) 下的阻力以及两个测量阻力之间的差异 (Diff 5-20) [24,25]。 将确定每次测试都会产生至少三种可重复的动作，而不会出现由咳嗽、吞咽、发声或屏气引起的伪影。 然后，参与者的平均值将用于进一步的试验分析。 测试后由试用设备自动给出数值。

   4.5.3 假设 II 和 III - 运动能力 运动能力将在 Lode Corival ® 测力计循环上进行测试。 借助 Jaeger MaesterScreen CPX 软件系统，我们将在逐次呼吸测量中监测肺通气和气体交换。 在考试期间，将连续测量心率、血压和心电图。 在第一次测试之前，将根据受试者的体重、性别和锻炼习惯确定个人工作负荷方案。 参与者最初在休息时接受检查，同时绑在测力计自行车踏板上 2 分钟。 之后，他们将进行持续的腿部锻炼，逐渐增加工作量，直到完全筋疲力尽。 将指导参与者保持 60 至 70 转/分钟的骑行速度，在测试期间不要说话或站在踏板上，并保持踏板直到完全疲惫。 最大衰竭定义为 1.10 的呼吸交换率和心率平台或摄氧平台 [26]。 每三分钟用袖带测量一次血压。假定的测试时间为每次测试 8 至 12 分钟。

   4.5.4 假设 IV - 问卷 参与者将被要求填写一份问卷，以收集每周身体活动量的信息。 对此进行审查的目的是说明与健康对照相比，患者在锻炼习惯方面是否受到任何限制，对于此评估，将选择标准化的国际身体活动问卷 (IPAQ) [27]。 此外，参与者将被要求填写健康调查简表 36 (SF-36)，目的是记录与健康相关的生活质量 (HRQoL)。 后者是根据对普遍的健康质量问卷的需要而选择的，该问卷被广泛使用，因此提供的数据很容易与其他研究进行比较。

   4.5.5 假设 V - 运动期间的收缩力 每个人都将根据 Dansk Cardiologisk Selskab [28] 的建议进行超声心动图扫描。 超声心动图将在参与者处于仰卧位的情况下进行，同时连接到自行车测力计，以便进行运动负荷超声心动图。 参与者最初将在休息时接受扫描，然后开始以应用程序的稳定速度踩踏板。 60-70 rpm，扫描在预定义的时间执行，应用持续时间。 30秒。 尽管鼓励继续或达到 app 160 分钟的目标心率（在整个测试过程中连续测量），测试将以精疲力竭结束。 选择此目标心率是因为超声心动图记录由于心脏运动和肺部干扰而失去超过此水平的质量 [29]。 进行运动负荷超声心动图是为了收集有关力-频率关系 (FFR) 的信息，该关系描述了心肌根据心率改变收缩力的特性。 与健康受试者相比，心肌结构的变化可能会改变这种能力，并导致心脏异常患者的 FFR 倾斜 [30]。 FFR 的一个重要衡量标准是等体积加速度，以 cm/sec2 为单位测量，因为它不依赖于泵室的负载条件，并且具有很高的重现率。 它在面对不断变化的后负荷时特别稳定，因为它是在半月瓣打开之前的等容收缩期测得的。

   4.5.6 假设 VI - 心率变异性 在第二次自行车测试后，参与者将配备动态心电图监测器，以评估他们的心率变异性和可能的​​心律失常。 将使用 2 通道动态心电图监测器（SPACELABS HEALTHCARE Lifecard CF 数字动态心电图记录仪）监测心电图。 它将按照奥胡斯大学医院心脏病科 Holter 护士的指示，由研究人员附加到受试者身上。 将指导参与者如何在家中使用动态心电图监测器，并向参与者提供一份关于如何使用动态心电图监测器以及如何归还它的信息文件。 他们还将获得一份事件日志，如果他们遇到任何可能与心肺功能相关的症状，以及事件发生的时间，他们可以在其中进行登记。 这将用于 Holter 数据分析。 在第二次自行车测试后激活后，参与者将佩戴 Holter 监视器整整 24 小时。 他们将收到一个预付地址的回邮箱，并会在 Holter 记录结束后立即将 Holter 监视器、存储卡、电线和剩余电极邮寄回我们的机构。 如果 Holter 监视器未在第一周内归还，我们有权联系参与者并提醒他们归还 Holter 监视器，直到它由我们保管。

5. 伦理考虑：

   所有数据都将匿名，所有参与的参与者都将收到一个 4 位数的识别代码，该代码将在所有主题研究数据上显示。 包含参与者个人数据的身份识别列表将存储在大学的法律基础 REDCap 中。 每个参与者的数据将存储在他们的 REDcap 文件中（标有研究编号）。 所有数字化数据都将存储在两个外部硬盘驱动器上，这些硬盘驱动器安全地保存在两扇锁着的门后。 该研究是根据赫尔辛基宣言和丹麦法律进行的。 该项目将获得丹麦保护局和国家卫生研究伦理委员会的许可。 数据将按照个人数据处理法进行处理，参与者的安全始终是本研究的第一要务。

   整个项目中的所有考试都不会对参与者造成任何风险。 鉴于该项目对患有小型、未修复或手术矫正 VSD 的患者可能具有的重要性，参与测试的瞬间压力被认为是可以接受的。 参与者的安全始终是调查的首要任务。 将提供交通费用补偿，但不会补偿收入损失或任何类型的参与付款。 该项目不依赖任何潜在的赞助商——无论是在经济上还是在利益方面。 来自基金会的拨款将转入一个基金会账户，该账户由 Skejby 奥胡斯大学医院的基金会管理部门管理。 潜在赞助商的名字将在以后发布的材料中描述。

6. 资源：

   该研究基于奥胡斯大学医院的心胸外科，该医院在临床试验方面有着悠久的传统。 所有测试都将由接受过开展临床研究培训的医务人员进行。项目协调员 Marie Maagaard Sørensen 和 Filip C. A. Eckerstöm 之前都曾在该部门开展并完成过临床研究。 两人都在审判调查中接受指导和教育，并将在审判期间协助参与者。 他们还将作为试验的联系人。 心胸外科教授 Vibeke Elisabeth Hjortdal 在临床和实验性心血管研究方面拥有丰富的经验，将担任该项目的主要主管。 奥胡斯大学医院的心胸和血管外科、儿科和心脏病科可获得或提供开展本研究所需的所有必要设备和设施。

7. 预期出版：

该项目计划至少发表一篇关于 40 岁或以上先天性 VSD 成人的运动能力、心脏收缩力、心率变异性和扩展肺功能的科学文章，并发表在国际期刊上。 将公布正面、负面和不确定的结果。