Czynność krążeniowo-oddechowa u dorosłych urodzonych z ubytkiem przegrody międzykomorowej

1. Tytuł Wydolność krążeniowo-oddechowa po 40 roku życia - dorośli z przetrwałym lub chirurgicznie naprawionym ubytkiem przegrody międzykomorowej

2. Tło:

   W ostatnich dziesięcioleciach możliwości leczenia w kardiologii dziecięcej i kardiochirurgii uległy znacznej poprawie, w związku z czym ponad 90% dzieci urodzonych z wrodzoną wadą serca osiąga wiek dorosły [1,2]. W rezultacie populacja dorosłych jest obecnie większa niż dzieci z wrodzonymi wadami serca [3], w związku z czym uwaga zaczęła się bardziej skupiać na długoterminowych wynikach rosnącej populacji dorosłych. Do najczęstszych wad serca należy ubytek przegrody międzykomorowej (VSD), postrzegany jako dziura o różnym położeniu, wielkości i znaczeniu w ścianie oddzielającej dwie komory pompujące serca. VSD występuje z częstością 2-3 na 1000 żywych urodzeń [4,5] i jest na ogół diagnozowany w dzieciństwie. W pierwszej dekadzie życia około 30% VSD zamknie się samoistnie[6], przy czym zmniejszająca się liczba zamyka się naturalnie wraz z wiekiem[7]. Uważa się, że VSD, które nie zamykają się samoistnie, mają znaczenie hemodynamiczne lub nie. Pacjenci urodzeni z istotnym hemodynamicznie i operacyjnym VSD będą poddawani zabiegowi chirurgicznemu lub zamknięciu przezcewnikowemu, głównie w młodym wieku, podczas gdy pozostali są uważani za zbyt małych i nieistotnych, aby mieli jakiekolwiek znaczenie hemodynamiczne.

   Wspólne dla zarówno chirurgicznie zamkniętych, jak i małych, nienaprawionych VSD jest to, że długoterminowe wyniki tych pacjentów są uważane za doskonałe. Pacjenci, którym udało się zamknąć ubytek, są uznawani za „wyleczonych” i po kilku latach od udanej operacji są wypisywani z dalszych wizyt kontrolnych w systemie opieki zdrowotnej. Podobnie pacjenci z małymi, nienaprawionymi VSD są obserwowani w pierwszych dekadach życia podczas wizyt kontrolnych, przy czym większość jest wypisywana po osiągnięciu dorosłości. Dlatego bardzo niewiele wiadomo na temat możliwych konsekwencji wrodzonego VSD na funkcjonowanie fizyczne w późniejszym wieku dorosłym. Niedawno naukowcy z naszej instytucji ocenili wydolność fizyczną zarówno w otwartych, jak i zamkniętych VSD, koncentrując się na wczesnej dorosłości, i stwierdzili szereg parametrów fizycznych, na które pacjenci mają wpływ, porównując ich ze zdrowymi rówieśnikami. U dwudziestokilkuletnich pacjentów z operowanym VSD stwierdzono o 20% niższą wydolność wysiłkową i nieprawidłową kurczliwość podczas aktywności fizycznej w porównaniu z grupą osób zdrowych [8,9]. Młodzi dorośli w wieku około dwudziestu kilku lat z małymi, otwartymi VSD wykazywali podobnie zmniejszoną wydolność wysiłkową w porównaniu ze zdrowymi rówieśnikami [10,11], a zarówno u pacjentów otwartych, jak i zamkniętych stwierdzono, że jakość życia związana ze zdrowiem jest zaburzona z niższą samooceną funkcjonowania fizycznego w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej [9,10].

   Młodzi dorośli z otwartymi i zamkniętymi VSD również wykazywali zmniejszoną odpowiedź wentylacyjną podczas ćwiczeń [10,12]. Doprowadziło to do dalszych szczegółowych badań czynności płuc w nowo zakończonym badaniu pacjentów w podobnym wieku z otwartymi lub zamkniętymi VSD [13]. Obie grupy pacjentów wykazywały stopień ograniczonej czynności płuc, szczególnie w pomiarach dynamicznych i najbardziej wyraźne u pacjentów skorygowanych chirurgicznie. Inne niedawne badania również wykazały stopień ograniczeń u tych pacjentów [14-16]. Jednak wspólne dla wszystkich badań jest to, że badani pacjenci są zwykle w wieku około dwudziestu kilku lat, a żaden pacjent nie osiągnął wieku 40 lat. Dlatego nie wiadomo jeszcze, czy którekolwiek z tych udokumentowanych ograniczeń będzie się pogłębiać, zmniejszać lub pozostać niezmienione wraz z wiekiem. W miarę starzenia się grupy pacjentów z wrodzonymi VSD zaczną pojawiać się czynniki związane z wiekiem, takie jak nabyte nadciśnienie tętnicze, choroba wieńcowa i inne problemy sercowo-naczyniowe, i być może przyspieszą wszelkie dawne trywialne objawy związane z wadą serca. Nie wiadomo, w jaki sposób wpłynie to na już stwierdzone ograniczenia u młodych dorosłych. Dlatego uważamy, że istnieje niezaspokojona potrzeba prospektywnego badania klinicznego oceniającego, jak ci pacjenci radzą sobie po 40 roku życia w porównaniu z ich rówieśnikami.

3. Cele i cel studiów:

   3.1 Cele: Ogólnym celem tego badania jest zbadanie grupy dorosłych w wieku 40 lat lub starszych, żyjących z małym, nienaprawionym lub skorygowanym chirurgicznie ubytkiem przegrody międzykomorowej. Wyniki zostaną zilustrowane obszernym badaniem czynności płuc przeprowadzonym w spoczynku, kwestionariuszami, dwoma różnymi badaniami wysiłkowymi oraz badaniem zmienności rytmu serca za pomocą monitora Holtera. Wyniki dwóch grup pacjentów zostaną porównane z wynikami zdrowych, dobranych pod względem wieku kontroli.

   3.2 Hipotezy: I. Dorośli pacjenci w wieku 40 lat lub starsi, z małymi, nienaprawionymi VSD lub VSD skorygowanymi chirurgicznie, wykażą zmniejszoną czynność płuc w spoczynku w porównaniu ze zdrowymi, dobranymi pod względem wieku grupą kontrolną.

   II. Dorośli pacjenci, w wieku 40 lat lub starsi, z małymi, nienaprawionymi VSD lub chirurgicznie skorygowanymi VSD, doświadczą o 20% zmniejszonej wydolności wysiłkowej podczas testów wysiłkowych na rowerze w porównaniu ze zdrowymi, dobranymi wiekowo grupami kontrolnymi.

   III. Dorośli pacjenci w wieku 40 lat lub starsi, z małymi, nienaprawionymi VSD lub chirurgicznie skorygowanymi VSD, będą doświadczać zmniejszonej wentylacji minutowej podczas testów wysiłkowych na rowerze w porównaniu ze zdrowymi, dobranymi wiekowo grupami kontrolnymi.

   IV. Dorośli pacjenci w wieku 40 lat lub starsi, z małymi, nienaprawionymi VSD lub skorygowanymi chirurgicznie VSD, osiągną niższe wyniki w zakresie jakości życia związanej ze zdrowiem w porównaniu ze zdrowymi, dobranymi wiekowo grupami kontrolnymi.

   V. Dorośli pacjenci, w wieku 40 lat lub starsi, z małymi, nienaprawionymi VSD lub chirurgicznie skorygowanymi VSD, podczas badania echokardiograficznego podczas ćwiczeń osiągną maksymalną częstotliwość siły szybciej niż zdrowi, dobrani pod względem wieku grupa kontrolna.

   VI. Dorośli pacjenci, w wieku 40 lat lub starsi, z małymi, nienaprawionymi VSD lub skorygowanymi chirurgicznie VSD, będą wykazywać zwiększoną częstość występowania arytmii i zmniejszoną zmienność rytmu serca w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej

   3.2 Punkty końcowe: Głównym punktem końcowym badania jest szczytowy pobór tlenu (ml O2/kg/min) podczas ćwiczeń. Drugorzędowe punkty końcowe obejmują natężoną objętość wydechową w ciągu jednej sekundy spoczynku, szczytowe przyspieszenie izowolumetryczne (cm/s2) podczas wysiłku, opór w drogach oddechowych (R5-20), pojemność dyfuzyjną (DLCO), objętość pęcherzyków płucnych, jakość życia związaną ze zdrowiem i tętno.

4. Materiały i metody:

   4.1 Badana populacja: Badana populacja będzie składać się z trzech grup; grupa małych nienaprawionych VSD, grupa chirurgicznie skorygowanych VSD oraz grupa zdrowych, dobranych wiekowo grup kontrolnych. Każda grupa ma obejmować 20 uczestników.

   4.1.1 Kryteria włączenia: Przeszukując Elektroniczny Dziennik Pacjenta (EPJ), pacjenci urodzeni w latach 1938-1978 zostaną uwzględnieni, jeśli są zarejestrowani w DX Q21.0; kod Międzynarodowej Klasyfikacji Chorób (ICD) dla ubytku w przegrodzie międzykomorowej, a jeśli ubytek nie jest naprawiony zgodnie z kryteriami wytycznymi Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego [5] lub jest naprawiony zgodnie z dokumentacją kodem postępowania KFHB. Rekrutacja zdrowych osób kontrolnych odbywać się będzie za pomocą ogłoszeń na stronie internetowej www.forsoegspersoner.dk. Osoby kontrolne zostaną dopasowane do podobnych grup wiekowych.

   4.1.2 Kryteria wykluczenia: Pacjenci i osoby z grupy kontrolnej zostaną wykluczeni z projektu, jeśli spełnią którekolwiek z poniższych kryteriów: brak dokumentacji medycznej, poważne wrodzone wady serca, brak znajomości języka duńskiego, ciężka choroba płuc lub serca, zespoły takie jak zespół Downa, umysłowo lub fizycznie niekompetentny do wykonania testu rowerowego. Uczestnicy zostaną poinformowani o kryteriach wykluczenia podczas wstępnego wywiadu informacyjnego przed włączeniem do badania. Weryfikacja ustna jest uważana za wystarczającą do zweryfikowania kryteriów wykluczenia.

   4.1.3 Rejestracja: Pacjenci spełniający powyższe kryteria oraz osoby kontrolne, które wykażą zainteresowanie, otrzymają list. Obejmuje to pisemne informacje o uczestnictwie, a także załącznik „Forsøgspersoners retigheder i et sundhedsvidenskabeligt forskningsprojekt” oraz „Før du beslutter dig” sporządzony przez Duńską Komisję ds. Etyki Badań. W naszych pisemnych informacjach zachęcamy uczestników do uważnego przeczytania tego załącznika. W pisemnej informacji stwierdza się również prawo do przyprowadzenia na posiedzenie innej osoby. Do listu zostanie również dołączona karta zwrotna i opłacona z góry koperta, za pomocą których uczestnicy będą mogli zaakceptować lub odrzucić dalsze informacje o projekcie. Uczestnicy, którzy wyrażą zgodę na udział w projekcie, otrzymają termin za pośrednictwem preferowanej przez siebie formy kontaktu; telefon, e-mail lub list. W tym terminie spotkają się w szpitalu w celu uzyskania ustnych informacji na temat projektu. Jeden z organizatorów projektu poświadczy ponadto, że uczestnik spełnia kryteria przyjęcia i wykluczenia. Następnie otrzymają formularz zgody. Sesji ustnej zostanie przydzielona taka ilość czasu, jaka będzie potrzebna na pełne odprawę i udzielenie odpowiedzi na pytania, bez ingerencji.

   W każdej chwili będzie można uzyskać dodatkowe informacje, kontaktując się z organizatorem projektu, Marie Maagaard Sørensen lub Filipem C.A. Eckerströma. Dane kontaktowe będą widoczne na wszystkich otrzymanych materiałach. Udokumentowane koszty podróży w związku z udziałem w projekcie zostaną zwrócone ekonomicznie. Potencjalni uczestnicy projektu zostaną o tym poinformowani za pośrednictwem materiałów informacyjnych.

   4.2 Projekt badania: Badanie zostało zaprojektowane jako prospektywne, długoterminowe badanie kontrolne i zostanie przeprowadzone między wrześniem 2018 r. a czerwcem 2021 r. Składa się z pięciu elementów; badania czynności płuc wykonywane w spoczynku, test wysiłkowy maksymalny mierzący szczytowy pobór tlenu przez uczestnika, dwa kwestionariusze (jeden dotyczący jakości życia związanej ze zdrowiem, drugi dotyczący nawykowej aktywności fizycznej), test rowerowy w pozycji leżącej połączony z echokardiografią do oceny kurczliwości serca i noszenie monitora Holtera. Wszystkie testy wykonywane są jednorazowo w tym samym miejscu.

   Czas trwania testów szacuje się na łącznie trzy godziny. Kolejność badań rozpocznie się od oceny czynności płuc w spoczynku, który szacuje się na pół godziny. Następnie nastąpi maksymalny test rowerowy mierzący pobór tlenu, który potrwa jeszcze pół godziny. Po tym nastąpi godzina odpoczynku, aby zapewnić fizyczną restytucję przed testem na rowerze w pozycji leżącej, który również szacuje się na pół godziny. W ciągu godziny pomiędzy dwoma testami rowerowymi, oba kwestionariusze mają zostać wypełnione. Po drugiej próbie rowerowej uczestnik zostanie wyposażony w monitor Holtera i wtedy wykona pełną listę badań. Dalsze szczegóły dotyczące każdego testu zostaną wymienione w sekcji 4.5 Zbieranie danych.

   4.3 Obliczenie mocy: liczbę uczestników, których należy uwzględnić, aby zwiększyć prawdopodobieństwo istotności statystycznej, szacuje się na podstawie pierwszorzędowego punktu końcowego z Hipotezy I; szczytowy pobór tlenu podczas ćwiczeń. Zostało to wybrane jako zmienna, ponieważ wcześniej stwierdzono, że różni się statystycznie i klinicznie u młodych dorosłych z nienaprawionymi VSD [10] lub chirurgicznie skorygowanymi VSD [9] w porównaniu ze zdrowymi rówieśnikami. Do obliczenia mocy wybrano wyniki Heiberga i wsp., gdzie zmierzono zmniejszony szczytowy pobór tlenu w skorygowanych chirurgicznie VSD wynoszący 38,0 ± 8,2) ml O2/kg/min wraz ze średnią wartością 47,9‡6,5 ml O2/kg/min u zdrowych, dobranych pod względem wieku i płci kontroli. W ramach tego projektu oczekuje się również, że starsi pacjenci, zarówno z małymi nienaprawionymi, jak i skorygowanymi chirurgicznie VSD, osiągną niższy szczytowy pobór tlenu w porównaniu ze zdrową grupą kontrolną podczas ćwiczeń na rowerze. Oczekuje się również różnicy 80%, podobnie jak w przypadku poprzednio stwierdzonej różnicy przy tych samych odchyleniach standardowych. Przyjęto moc statystyczną 90% i poziom istotności 5%, co wskazuje, że do każdej grupy potrzeba co najmniej 19 uczestników. Uważa się, że jest to możliwe na podstawie oceny uczestników spełniających kryteria włączenia z wyszukiwania kodów diagnostycznych w systemie EPJ, w którym łatwo zidentyfikowano kilkuset uczestników. Naszym celem jest włączenie 20 uczestników w każdej grupie.

   4.4 Analizy danych i statystyki Wszystkie obliczenia zostaną przeprowadzone przy użyciu oprogramowania statystycznego Stata 11.2 (StataCorp LP, College Station, TX, USA). Do wszystkich opisów graficznych zostanie użyty Graph Pad Prism 6 (GraphPad Software, La Jolla, CA, USA). Ciągłe dane o rozkładzie normalnym zostaną przedstawione jako średnie z ± odchyleniami standardowymi (SD) lub jako mediany z 95% przedziałami ufności lub całkowitym zakresem. Dla danych o rozkładzie normalnym zastosowany zostanie niesparowany test t-Studenta, a dla danych o rozkładzie normalnym z nierównym SD zostanie zastosowany nierówny test t-Studenta. Dla danych o rozkładzie innym niż normalny zostanie wybrany test sumy rang Manna-Whitneya-Wilcoxona. Jeśli chodzi o ocenę odtwarzalności, która będzie istotna w przypadku analizy danych z Hipotezy V – Kurczliwość podczas ćwiczeń, współczynnik korelacji wewnątrzklasowej (ICC)17 zostanie wybrany przy użyciu dwukierunkowego modelu mieszanego dla różnic między pomiarami w celu oszacowania zgodności między i intraobserwatorzy. Korelacja zostanie sprawdzona za pomocą prostych analiz regresji. Wartość p

   4.5 Zbieranie danych – opis testu 4.5.1 Hipoteza I – Czynność płuc w spoczynku W celu dokładnej oceny czynności płuc w spoczynku, zastosowany zostanie szereg testów, dzięki którym oceniony zostanie cały układ oddechowy. Poniżej rozważymy każdy konkretny test czynności płuc.

   4.5.1.1 Dynamiczna czynność płuc Dynamiczna czynność płuc zostanie oceniona za pomocą spirometrii wykonanej spirometrem Jaeger MasterScreen Pneumo firmy Carefusion lub systemem dyfuzyjnym Jager MasterScreen PFTpro z bodybox firmy Intramedic. Badania będą wykonywane zgodnie z wytycznymi American Thoracic Society/European Respiratory Society [18]. Uczestnicy będą wydychać powietrze przez ustnik, a sprzęt będzie mógł mierzyć dynamikę przepływu w drogach oddechowych. Test będzie obejmował natężoną objętość wydechową w ciągu jednej sekundy, natężoną pojemność życiową, stosunek między dwiema objętościami i szczytowy przepływ wydechowy. Wartości są automatycznie podawane przez sprzęt próbny po przetestowaniu i zostaną opisane jako objętości i jako procent oczekiwanych.

   4.5.1.2. Pletyzmografia (statyczna funkcja płuc) Pletyzmografia zostanie przeprowadzona za pomocą systemu dyfuzyjnego Intramedics Jaeger MasterScreen PFTpro i Bodybox firmy CareFusion. Uczestnik siedzi w hermetycznej szafce, gdzie będzie wentylowany przez pojedynczy ustnik. Pod koniec normalnego wydechu ustnik zamknie się, a uczestnik zostanie poproszony o wykonanie wdechu. Płuca rozszerzają się, zmniejszając ciśnienie w płucach, zwiększając objętość płuc. To z kolei zwiększa ciśnienie w obudowie i zwiększa objętość skrzyni ładunkowej. Sprzęt może następnie określić różne parametry płuc, z których będziemy mierzyć całkowitą pojemność płuc, objętość zalegającą, funkcjonalną pojemność zalegającą i specyficzny opór dróg oddechowych (sRAW, kPa/s) [19].

   4.5.1.3 Indeks klirensu płuc (LCI) LCI zostanie przeprowadzony przy użyciu aparatu Ecomedics Exhalyzer D z opcją N2 do wypłukiwania, wypłukiwania wielu oddechów (MBW) i wypłukiwania jednym oddechem (SBW) firmy Intramedic. Przepływomierz i port do pobierania próbek gazu są przymocowane do ustnika i połączone z rurką przepływową, która dostarcza gaz znakujący podczas wymywania i usuwa go na początku wymywania. Z MBW uczestnik oddycha przez ustnik, a sprzęt śledzi wypłukiwanie gazu znakującego. Gazem znakującym będzie NO2, który normalnie przebywa w płucach i nie jest wchłaniany ani wydalany przez organizm w znaczącym stopniu. Wypłukiwanie NO2 będzie śledzone podczas normalnej wentylacji oddechowej 100% tlenem iz każdym oddechem powinien następować stopniowy spadek szczytowego stężenia znacznika. Wymywanie uznaje się za zakończone, gdy stężenie gazu znakującego w fazie końcowo-wydechowej wynosi 1/40 stężenia początkowego [20-22]. Dzięki temu sprzęt może analizować LCI 2,5 (LCI definiuje się jako skumulowaną objętość wydychaną (CEV) podzieloną przez funkcjonalną pojemność resztkową (FRC), Scond (niejednorodność wentylacji generowaną w przewodzącej strefie płuc) i Sacin (niejednorodność wentylacji generowaną obwodowo do wejście groniaste). Wartości są automatycznie podawane przez sprzęt próbny po przetestowaniu. Wszystkie wartości są opisane jako procent oczekiwanych.

   4.5.1.4 Zdolność dyfuzyjna: Test zdolności dyfuzyjnej zostanie przeprowadzony na tym samym sprzęcie co pletyzmografia. Badanie określa zdolność dyfuzyjną tlenku węgla w płucach (DLCO) oraz objętość pęcherzyków płucnych (VA) wyrażoną jako procent wartości oczekiwanej. W przypadku DLCO uczestnicy będą wentylować przez ustnik. Najpierw wezmą głęboki wdech i wydech do pozostałej objętości. Następnie szybko wdychają mieszaninę gazów zawierającą około 0,3% CO, 10% He, 21% O2 i zrównoważony N2. Wstrzymują oddech przez 9 sekund, a następnie szybko wydychają powietrze. VA to objętość rozprowadzonego helu, wyrażona w jednostkach temperatury ciała i nasycenia ciśnieniem (BTPS), z testu DLCO jednego oddechu [23]. Wartości są automatycznie podawane przez sprzęt badawczy po przeprowadzeniu testów.

   4.5.1.5 Impulse Oscillometry (IOS) IOS zostanie przeprowadzony przy użyciu oscylometru Carefusion m Vyntus Impulse z oprogramowaniem SentrySuite i spirometru Vyntus. Uczestnicy będą wykonywać normalną wentylację oddechową przez ustnik sprzętu, podczas gdy głośnik generuje impulsowy sygnał ciśnienia do ich układu oddechowego. Będą oddychać pływowo przez 30 sekund, zgodnie z instrukcjami naszego przeszkolonego personelu. Sprzęt będzie wtedy w stanie analizować opór w układzie oddechowym przy 5 Hz (R5), przy 20 Hz (R20) oraz różnicę między dwoma zmierzonymi oporami (Diff 5-20) [24,25]. Należy upewnić się, że każdy test daje co najmniej trzy powtarzalne manewry bez artefaktów spowodowanych kaszlem, połykaniem, wokalizacją lub wstrzymywaniem oddechu. Średnie wartości uczestników zostaną następnie wykorzystane do dalszej analizy próby. Wartości są automatycznie podawane przez sprzęt próbny po przetestowaniu.

   4.5.3 Hipoteza II i III – Wydolność wysiłkowa Wydolność wysiłkowa zostanie zbadana na ergometrze Lode Corival ® . Dzięki systemowi oprogramowania Jaeger MaesterScreen CPX będziemy monitorować wentylację płuc i wymianę gazową w pomiarze oddech po oddechu. Podczas sesji testowych tętno, ciśnienie krwi i elektrokardiogram będą mierzone w sposób ciągły. Indywidualny protokół obciążenia oparty na masie ciała, płci i nawykach ćwiczeń zostanie ustalony przed pierwszym testem. Uczestnicy są początkowo badani w spoczynku, gdy są przypięci do pedałów rowerowych ergometru przez 2 minuty. Następnie będą wykonywać ciągłe ćwiczenia nóg ze stopniowo zwiększanymi obciążeniami, aż do całkowitego wyczerpania. Uczestnicy zostaną poinstruowani, aby utrzymywać prędkość jazdy na rowerze od 60 do 70 obrotów na minutę, nie rozmawiać ani nie stawać na pedałach podczas testu oraz pedałować do całkowitego wyczerpania. Maksymalne wyczerpanie definiuje się jako współczynnik wymiany oddechowej równy 1,10 i plateau tętna lub plateau poboru tlenu [26]. Ciśnienie krwi będzie mierzone mankietem co 3 minuty. Zakładany czas badania to 8 do 12 minut na badanie.

   4.5.4 Hipoteza IV – Kwestionariusze Uczestnicy zostaną poproszeni o wypełnienie kwestionariusza w celu zebrania informacji o tygodniowej ilości aktywności fizycznej. Jest to przeglądane w celu zilustrowania, czy pacjenci są w jakikolwiek sposób ograniczeni w porównaniu ze zdrowymi kontrolami w odniesieniu do ich nawyków ćwiczeń, a do tej oceny zostanie wybrany standardowy Międzynarodowy Kwestionariusz Aktywności Fizycznej (IPAQ) [27]. Ponadto uczestnicy zostaną poproszeni o wypełnienie ankiety zdrowotnej Short-Form-36 (SF-36) w celu udokumentowania jakości życia związanej ze zdrowiem (HRQoL). Ten ostatni jest wybierany ze względu na potrzebę uogólnionego kwestionariusza jakości zdrowia, który jest szeroko stosowany, a tym samym dostarcza danych, które można łatwo porównać z innymi badaniami.

   4.5.5 Hipoteza V – Kurczliwość podczas wysiłku Każda osoba zostanie poddana badaniu echokardiograficznemu zgodnie z zaleceniami Dansk Cardiologisk Selskab [28]. Echokardiografia zostanie wykonana u uczestników w pozycji leżącej, podłączonych do ergometru rowerowego, w celu wykonania echokardiografii wysiłkowej. Uczestnicy będą początkowo skanowani w spoczynku, a następnie zaczną pedałować w stałym tempie ok. 60-70 obr./min ze skanami wykonywanymi w określonych odstępach czasu i czasie trwania ok. 30 sekund. Test zakończy się albo wyczerpaniem pomimo zachęty do kontynuacji, albo osiągnięciem docelowego tętna na poziomie około 160 minut (co jest mierzone w sposób ciągły przez cały czas trwania testu). Ta docelowa częstość akcji serca jest wybierana, ponieważ zapisy echokardiograficzne tracą jakość powyżej tego poziomu z powodu ruchów serca i zakłóceń w płucach [29]. Echokardiografię wysiłkową wykonuje się w celu zebrania informacji o zależności siła-częstotliwość (FFR), która opisuje właściwość mięśnia sercowego do zmiany siły skurczu zgodnie z częstością akcji serca. Zmiany w konfiguracji mięśnia sercowego mogą zmienić tę zdolność i skutkować spadkiem FFR u pacjentów z wadami serca w porównaniu z osobami zdrowymi [30]. Ważną miarą FFR jest przyspieszenie izowolumetryczne, mierzone w cm/s2, ponieważ nie jest ono zależne od warunków obciążenia komór pompowania i zapewnia wysoką powtarzalność. Jest szczególnie stabilny w obliczu zmieniającego się obciążenia następczego, ponieważ jest mierzony w okresie skurczu izowolumetrycznego przed półksiężycowatym otwarciem zastawki.

   4.5.6 Hipoteza VI – Zmienność rytmu serca Po drugim teście rowerowym uczestnicy zostaną wyposażeni w monitor Holtera w celu oceny zmienności rytmu serca i możliwych arytmii. EKG będzie monitorowane za pomocą 2-kanałowego monitora Holtera (SPACELABS HEALTHCARE Lifecard CF Digital Holter Recorder). Zostanie on przymocowany do badanego przez badaczy, zgodnie z instrukcją Holtera-Pielęgniarki z Oddziału Kardiologii Szpitala Uniwersyteckiego w Aarhus. Uczestnicy zostaną poinstruowani, jak obchodzić się z Holterem w domu oraz otrzymają dokument informacyjny, jak obchodzić się z Holterem i jak go zwrócić. Otrzymają również dziennik incydentów, w którym będą mogli rejestrować, jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy, które mogą odnosić się do funkcji krążeniowo-oddechowej, wraz z czasem zdarzenia. Zostanie to wykorzystane do analizy danych Holtera. Uczestnicy będą nosić monitor Holtera przez pełne 24 godziny po aktywacji po drugim teście rowerowym. Otrzymają opłaconą z góry zaadresowaną skrzynkę zwrotną i instrukcję wysłania monitora Holtera, karty pamięci, przewodów i resztek elektrod z powrotem do naszej instytucji, gdy tylko zapis Holtera się zakończy. Jeśli holter nie zostanie zwrócony w ciągu pierwszego tygodnia, zastrzegamy sobie prawo do skontaktowania się z uczestnikiem i przypomnienia o zwrocie holtera, dopóki nie znajdzie się pod naszą opieką.

5. Względy etyczne:

   Wszystkie dane staną się anonimowe, a wszyscy włączeni uczestnicy otrzymają 4-cyfrowy kod identyfikacyjny, który będzie widoczny na wszystkich danych dotyczących badania. Lista identyfikacyjna z danymi osobowymi uczestnika będzie przechowywana w bazie danych REDCap, będącej podstawą prawną uczelni. Dane każdego uczestnika będą przechowywane w jego pliku REDcap (oznaczonym numerem badania). Wszystkie zdigitalizowane dane będą przechowywane na dwóch zewnętrznych dyskach twardych, które są bezpieczne za zamkniętymi drzwiami. Badanie prowadzone jest zgodnie z Deklaracją Helsińską i prawem duńskim. Projekt uzyska zgodę Duńskiej Agencji Ochrony i Krajowej Komisji ds. Etyki Badań nad Zdrowiem. Dane będą przetwarzane zgodnie z prawem o przetwarzaniu danych osobowych, a bezpieczeństwo uczestników jest zawsze priorytetem numer jeden podczas tego badania.

   Wszystkie egzaminy w ramach tego projektu są wolne od jakiegokolwiek ryzyka dla uczestników. Chwilowy wysiłek związany z uczestnictwem w testach ocenia się jako akceptowalny w świetle znaczenia, jakie ten projekt może mieć dla pacjentów z małymi, nienaprawionymi lub skorygowanymi chirurgicznie VSD. Bezpieczeństwo uczestników jest zawsze nadrzędnym priorytetem dochodzeń. Rekompensata na pokrycie kosztów transportu zostanie zapewniona, ale nie zwrot kosztów na pokrycie utraconych zarobków ani innego rodzaju płatności za uczestnictwo. Ten projekt nie jest zależny - ani ekonomicznie, ani pod względem zainteresowania - od jakichkolwiek potencjalnych sponsorów. Przyznane pieniądze z fundacji zostaną przekazane na konto fundacji, które jest zarządzane przez administrację Fundacji w szpitalu uniwersyteckim w Aarhus, Skejby. Nazwiska potencjalnych sponsorów zostaną przedstawione w później opublikowanym materiale.

6. Zasoby:

   Badanie opiera się na oddziale kardiochirurgii Szpitala Uniwersyteckiego w Aarhus, który ma długą tradycję badań klinicznych. Wszystkie badania będą wykonywane przez personel medyczny przeszkolony w zakresie prowadzenia badań klinicznych. Koordynatorzy projektu Marie Maagaard Sørensen i Filip C. A. Eckerstöm prowadzili wcześniej i ukończyli badania kliniczne na oddziale. Obaj zostali poinstruowani i przeszkoleni w zakresie dochodzeń próbnych i będą pomagać uczestnikom podczas dni próbnych. Będą one ponadto pełnić funkcję kontaktów na potrzeby procesu. Profesor kardiochirurgii Vibeke Elisabeth Hjortdal ma ogromne doświadczenie zarówno w klinicznych, jak i eksperymentalnych badaniach sercowo-naczyniowych i będzie głównym kierownikiem projektu. Cały niezbędny sprzęt i wyposażenie wymagane do przeprowadzenia tego badania są dostępne lub zapewnione przez Oddział Kardiochirurgii i Chirurgii Naczyniowej, Oddział Pediatrii i Oddział Kardiologii Szpitala Uniwersyteckiego w Aarhus.

7. Przyszła publikacja:

Projekt ma zaowocować co najmniej jednym artykułem naukowym na temat wydolności wysiłkowej, kurczliwości serca, zmienności rytmu serca i rozszerzonej czynności płuc u dorosłych w wieku 40 lat i starszych z wrodzonym VSD, opublikowanym w czasopiśmie międzynarodowym. Pozytywne, jak również negatywne i niejednoznaczne wyniki zostaną opublikowane.