心室中隔欠損症で生まれた成人の心肺機能

1. タイトル 40 歳以上の心肺能力 - 心室中隔欠損症が持続するか、外科的に修復された成人

2. バックグラウンド：

   過去数十年にわたり、小児心臓病学および心臓手術における治療の可能性は著しく改善され、それに応じて、先天性心疾患を持って生まれた子供の 90% 以上が現在成人期に達しています [1,2]。 その結果、今日の成人の人口は、先天性心疾患を持つ子供の人口よりも多く[3]、その結果、成人人口の増加の長期的な結果に焦点が移り始めています。 最も一般的な心臓の欠陥の中には、心室中隔欠損症 (VSD) があります。これは、心臓の 2 つのポンプ室を隔てる壁に位置、サイズ、重要度が異なる穴として見られます。 VSD は、1000 回の出生あたり 2 ～ 3 人の割合で発生し [4,5]、一般的に小児期に診断されます。 人生の最初の 10 年間で、VSD の約 30% が自然に閉じます [6]。加齢とともに自然に閉じる数は減少します [7]。 自然に閉じない VSD は、血行力学的に重要かどうかのいずれかであると見なされます。 血行力学的に重要で手術可能な VSD を持って生まれた患者は、ほとんどが幼い頃に外科的またはカテーテルベースの閉鎖を受けますが、残りは小さすぎて重要ではないと考えられ、血行力学的に重要ではありません。

   外科的に閉鎖された小さな VSD と修復されていない小さな VSD の両方に共通するのは、これらの患者の長期転帰が優れていると考えられていることです。 欠陥の閉鎖を経験した患者は「治癒」したと見なされ、成功した手術から数年後に、ヘルスケアシステムでのさらなるフォローアップの訪問から退院します。 同様に、小さくて修復されていない VSD の患者は、人生の最初の 10 年間は経過観察で追跡され、大部分は成人期に達したときに退院します。 したがって、先天性VSDが成人後の身体機能に及ぼす可能性のある影響についてはほとんど知られていません。 最近、私たちの機関の研究者は、成人期初期に焦点を当てて、オープンおよびクローズド VSD の両方の身体能力を評価し、患者を健康な仲間と比較したときに、患者に影響を与える多くの物理的パラメーターを発見しました。 VSD 手術を受けた 20 代前半の患者では、健康な対照群と比較して、身体活動中に運動能力が 20% 低下し、異常な収縮性が見られました [8,9]。 20代半ばの若年成人で、小さく開いたVSDは、健康な仲間と比較して同様に運動能力の低下を示し[10,11]、開いた患者と閉じた患者の両方で、健康関連の生活の質が影響を受けることがわかった健康なコントロールと比較して、身体機能の自己評価が低い [9,10]。

   開いた VSD と閉じた VSD を持つ若年成人も、運動中の換気反応の低下を示しました [10,12]。 これにより、開放型または閉鎖型の VSD を有する同様の年齢の患者を対象とした新たに完了した研究で、肺機能のさらなる詳細な検査が行われました [13]。 両方の患者グループは、特に動的測定である程度の肺機能の制限を示し、外科的に矯正された患者で最も顕著でした。 他の最近の研究でも、これらの患者にある程度の制限があることがわかっています [14-16]。 ただし、すべての研究に共通しているのは、調査対象の患者は通常 20 代半ばであり、40 歳に達する患者はいないということです。 したがって、これらの文書化された制限のいずれかが年齢の増加とともに進行するか、減少するか、または変化しないままであるかはまだわかっていません. 先天性 VSD の患者グループが年をとるにつれて、後天性高血圧、冠動脈疾患、およびその他の心血管系の問題などの加齢に関連する要因が出現し始め、潜在的な心臓の異常に関連する以前の些細な症状が加速する可能性があります。 これが、若年成人ですでに発見されている制限にさらにどのように影響するかは不明です. したがって、これらの患者が 40 歳を超えて他の患者と比較してどのように行動しているかを調査する前向き臨床研究の必要性が満たされていないと感じています。

3. 研究の目的と目的:

   3.1 目的: この研究の全体的な目的は、小さな、未修復の、または外科的に修正された心室中隔欠損症を抱えて生活している 40 歳以上の成人グループを調査することです。 結果は、安静時に実施される広範な肺機能研究、アンケート、2 つの異なる運動研究、およびホルター モニターによる心拍数変動に関する研究を通じて示されます。 2 つの患者グループの結果は、年齢が一致した健康なコントロールの結果と比較されます。

   3.2 仮説: I. 40 歳以上の成人患者で、修復されていない小さな VSD または外科的に修正された VSD を持つ患者は、同年齢の健康な対照と比較して、安静時の肺機能の低下を示します。

   Ⅱ． 40 歳以上の成人患者で、修復されていない小さな VSD または外科的に修正された VSD を持つ患者は、年齢が一致した健康な対照と比較して、自転車運動テスト中に運動能力が 20% 低下します。

   III. 40 歳以上の成人患者で、小さな未修復の VSD または外科的に修正された VSD を持つ患者は、同年齢の健康な対照と比較して、自転車運動試験中に分時換気量が減少します。

   IV. 40 歳以上の成人患者で、修復されていない小さな VSD または外科的に修正された VSD を持つ患者は、年齢が一致した健康な対照と比較して、健康関連の生活の質のスコアが低くなります。

   V. 40 歳以上の成人患者で、小さな未修復の VSD または外科的に修正された VSD を持つ患者は、運動中に心エコー検査で調べた場合、年齢が一致する健康な対照よりも早く最大力周波数に到達します。

   Ⅵ． 40 歳以上の成人患者で、小さな未修復の VSD または外科的に修正された VSD を持つ患者は、健常者と比較して、不整脈の発生率が高くなり、心拍変動が減少します。

   3.2 エンドポイント: 研究の主要エンドポイントは、運動中の最大酸素摂取量 (ml O2/kg/分) です。 副次評価項目には、安静時の 1 秒間の努力呼気量、運動中のピーク等容性加速度 (cm/s2)、気道抵抗 (R5-20)、拡散能力 (DLCO)、肺胞容積、健康関連の生活の質、および心拍数が含まれます。

4. 材料および方法：

   4.1 研究対象集団: 研究対象集団は 3 つのグループで構成されます。修復されていない小さな VSD のグループ、外科的に修正された VSD のグループ、年齢が一致した健康なコントロールのグループです。 各グループは 20 名の参加者を対象としています。

   4.1.1 包含基準: 電子患者ジャーナル (EPJ) を検索することにより、DX Q21.0 に登録されている場合、1938 年から 1978 年の間に生まれた患者が含まれます。心室中隔欠損症の国際疾病分類 (ICD) コード、および欠損が欧州心臓学会ガイドライン [5] の基準に従って修復されていないか、または手順コード KFHB によって文書化されているように修復されている場合。 健康な対照被験者の募集は、ウェブサイト www.forsoegspersoner.dk の広告によって行われます。 対照被験者は、同様に年齢層によって一致します。

   4.1.2 除外基準：患者および対照被験者は、次のいずれかを満たす場合、プロジェクトから除外されます：医療記録の欠如、深刻な先天性心臓異常、デンマーク語能力の欠如、重度の肺または心臓病、ダウン症などの症候群、精神的または肉体的に自転車のテストを実行する能力がない。 参加者は、研究に含める前に、最初の情報インタビューで除外基準を知らされます。 口頭による検証は、除外基準を検証するのに十分であると見なされます。

   4.1.3 登録: 上記の基準を満たす患者、および関心を示す対照被験者は、手紙を受け取ります。 これには、書面による参加情報のほか、デンマーク研究倫理委員会が作成した付録「Forsøgspersoners rettigheder i et sundhedsvidenskabeligt forskningsprojekt」および「Før du beslutter dig」が含まれます。 書面による情報を通じて、参加者にこの付録を注意深く読むことをお勧めします。 書面による情報には、会議に別の人を連れてくる権利も記載されています。 返信カードと前払いの封筒もレターに含まれ、参加者はプロジェクトの詳細情報を受け入れるか拒否することができます. プロジェクトへの参加を受け入れる参加者は、希望する連絡手段で日付を受け取ります。電話でもメールでも手紙でも。 この日に、彼らは病院で会い、プロジェクトに関する口頭の情報を受け取ります。 プロジェクト主催者の 1 人は、参加者が参加基準と除外基準を満たしていることをさらに証明します。 その後、同意書をお渡しします。 口頭セッションは、完全なブリーフィングと質問への回答に必要なだけの時間が割り当てられ、干渉は発生しません。

   詳細については、プロジェクトの主催者であるマリー マーガード ソレンセンまたはフィリップ C.A. にいつでもお問い合わせください。エッカーストロム。 連絡先情報は、受け取ったすべての資料に記載されています。 プロジェクトへの参加に関連して文書化された旅費は、経済的に払い戻されます。 潜在的なプロジェクト参加者には、情報資料を通じてこれが通知されます。

   4.2 研究デザイン: この研究は、前向きの長期フォローアップ研究として設計されており、2018 年 9 月から 2021 年 6 月の間に実施されます。 それは5つの要素で構成されています。安静時に実施される肺機能検査、参加者の最大酸素摂取量を測定する最大運動試験、2 つのアンケート (健康関連の生活の質に関するもの、習慣的な身体活動に関するもの)、評価のための心エコー検査と組み合わせた仰臥位自転車試験心収縮能とホルターモニターの装着。 すべてのテストは、同じ場所で 1 回実行されます。

   テストの時間枠は、合計で 3 時間続くと推定されています。 テストの順序は、30分続くと推定される安静時の肺機能の評価から始まります。 この後、酸素摂取量を測定する最大の自転車テストが行​​われ、さらに 30 分間続きます。 これに続いて、同様に 30 分と見積もられる仰臥位の自転車テストの前に、物理的な回復を確保するために 1 時間の休憩が行われます。 2 つの自転車テストの間の 1 時間に、2 つのアンケートに記入することを目的としています。 2 回目の自転車テストの後、参加者はホルター モニターを装着し、検査の全リストを完了します。 各テストの詳細については、セクション 4.5 データ収集で説明します。

   4.3 検出力の計算: 統計的有意性の確率を高めるために含める必要がある参加者の数は、仮説 I の主要評価項目に基づいて推定されます。運動中の酸素摂取量のピーク。 これは、健康な仲間と比較して、修復されていない VSD [10] または外科的に修正された VSD [9] を持つ若年成人で統計的および臨床的に異なることが以前にわかっているため、変数として選択されています。 Heiberg らの結果が電力計算に選択され、外科的に修正された VSD のピーク酸素摂取量の減少は 38.0 ± 8.2) ml O2/kg/min であり、平均値は 47.9 ‡ 6.5 ml でした。 健康な、年齢と性別が一致したコントロールの O2/kg/分。 このプロジェクトでは、修復されていない小さな VSD と外科的に修正された VSD の両方の高齢患者が、自転車運動中の健康な対照群と比較して、より低いピーク酸素摂取量に達することが同様に予想されます。 同様に、同じ標準偏差で以前に見つかった差と同様に、80% の差が予想されます。 90% の統計的検出力と 5% の有意水準が設定されており、各グループに含まれるには少なくとも 19 人の参加者が必要であることを示しています。 これは、数百人の参加者が容易に特定されたEPJシステムでの診断コード検索からの包含基準を満たす参加者の評価から可能であると考えられます。 各グループ20名程度の参加を目指します。

   4.4 データ分析および統計 すべての計算は、統計ソフトウェア Stata 11.2 (StataCorp LP、College Station、TX、USA) を使用して実行されます。 すべてのグラフィック記述には、Graph Pad Prism 6 (GraphPad Software、米国カリフォルニア州ラホーヤ) が使用されます。 連続正規分布データは、±標準偏差 (SD) の平均値として、または 95% 信頼区間または全範囲の中央値として報告されます。 正規分布データの場合、対応のないスチューデントの t 検定が使用され、SD が等しくない正規分布データの場合、等しくないスチューデントの t 検定が使用されます。 非正規分布データの場合、Mann-Whitney-Wilcoxon 順位和検定が選択されます。 再現性の評価に関しては、仮説 V - 運動中の収縮性からのデータを分析する際に関連します。そしてイントラオブザーバー。 相関関係は、単純な回帰分析を使用してチェックされます。 p値

   4.5 データ収集 - テストの説明 4.5.1 仮説 I - 安静時の肺機能 安静時の肺機能を徹底的に評価するために、多くのテストが適用され、換気システム全体が評価されます。 以下では、それぞれの特定の肺機能検査について検討します。

   4.5.1.1 動的肺機能 動的肺機能は、Carefusion の Jaeger MasterScreen Pneumo 肺活量計または Intramedic のボディボックス付き Jager MasterScreen PFTpro 拡散システムで実行される肺活量測定を使用して評価されます。 テストは、米国胸部学会/欧州呼吸器学会のガイドライン [18] に従って実施されます。 参加者はマウスピースを通して息を吐き、機器は気道の流れのダイナミクスを測定できるようになります。 テストには、1 秒間の努力呼気量、努力肺活量、2 つの量の比率、および最大呼気流量が含まれます。 値は、試験後に試験装置によって自動的に与えられ、体積と期待値のパーセンテージで示されます。

   4.5.1.2. プレチスモグラフィー (静的肺機能) プレチスモグラフィーは、Intramedics Jaeger MasterScreen PFTpro difussionssystem および CareFusion の Bodybox を使用して実行されます。 参加者は密閉されたキャビネットの中に座り、マウスピース 1 つで換気します。 通常の呼気の終わりに、マウスピースが閉じ、参加者は吸気努力をするように求められます。 肺が拡張し、肺内の圧力が低下し、肺容量が増加します。 これにより、キャビネット内の圧力が増加し、ボディボックスの容積が増加します。 その後、装置はさまざまな肺パラメータを決定し、その中で総肺気量、残気量、機能的残気量、比気道抵抗 (sRAW、kPa/秒) を測定します [19]。

   4.5.1.3 肺クリアランス インデックス (LCI) LCI は、Intramedic によるウォッシュアウト、複数呼吸ウォッシュアウト (MBW)、および単一呼吸ウォッシュアウト (SBW) の N2 オプションを備えた Ecomedics Exhalyzer D を使用して実行されます。 流量計とガスサンプリングポートがマウスピースに取り付けられ、ウォッシュイン中にトレーサーガスを供給し、ウォッシュアウトの開始時に除去するフローパスチューブに接続されます。 MBW では、参加者はマウスピースから息を吹き込み、機器はトレーサー ガスの洗い出しを追跡します。 トレーサー ガスは NO2 で、通常は肺に存在し、体に吸収されたり排泄されたりすることはほとんどありません。 NO2 ウォッシュアウトは、100% 酸素を使用した通常の換気中に追跡され、呼吸ごとにトレーサーのピーク濃度が徐々に低下するはずです。 呼気終末トレーサーガス濃度が開始濃度の 1/40 になると、ウォッシュアウトが完了したと見なされます [20-22]。 これにより、装置は LCI 2,5 (LCI は累積呼気量 (CEV) を機能的残気量 (FRC) で割ったものとして定義される)、Scond (導電性肺ゾーンで生成される換気の不均一性)、および Sacin (周囲で発生する換気の不均一性) を分析できます。腺房の入り口）。 値は、試験後に試験装置によって自動的に与えられます。 すべての値は、予想のパーセンテージで表されます。

   4.5.1.4 拡散能力：拡散能力試験は、プレチスモグラフィーと同じ機器で実施されます。 このテストでは、肺の一酸化炭素拡散能力 (DLCO) と肺胞容積 (VA) を測定し、期待値のパーセンテージで表します。 DLCO の場合、参加者はマウスピースを通して換気します。 まず、深呼吸をして、残りの量まで吐き出します。 その後、約 0.3% の CO、10% の He、21% の O2、バランスの取れた N2 を含む混合ガスを急速に吸い込みます。 9 秒間息を止めてから、すばやく息を吐き出します。 VA は、単一呼吸 DLCO テストから得られた、体温および圧力飽和 (BTPS) 単位で表される分布ヘリウムの体積です [23]。 値は、試験後に試験機器によって自動的に与えられます。

   4.5.1.5 インパルス オシロメトリー (IOS) IOS は、Carefusion m Vyntus Impulse オシロメーターと SentrySuite ソフトウェアおよび Vyntus Spirometer を使用して実行されます。 参加者は、ラウドスピーカーが呼吸器系にインパルス状の圧力信号を生成している間、機器のマウスピースを介して通常の潮汐換気を行います。 訓練を受けた担当者の指示に従って、彼らは 30 秒間呼吸します。 その後、装置は 5 Hz (R5) および 20 Hz (R20) での呼吸器系の抵抗と、測定された 2 つの抵抗の差 (Diff 5-20) を分析できるようになります [24,25]。 各テストの結果、咳、嚥下、発声または息止めによって引き起こされるアーティファクトなしで、少なくとも 3 つの再現可能な操作が行われることが確認されます。 参加者の平均値は、その後の試験分析に使用されます。 値は、試験後に試験装置によって自動的に与えられます。

   4.5.3 仮説 II および III - 運動能力 運動能力は Lode Corival ® エルゴメーター サイクルでテストされます。 Jaeger MaesterScreen CPX ソフトウェア システムを使用して、呼吸ごとの測定で肺換気とガス交換を監視します。 テスト セッション中は、心拍数、血圧、心電図が継続的に測定されます。 被験者の体重、性別、および運動習慣に基づく個々のワークロード プロトコルは、最初のテストの前に決定されます。 参加者は、エルゴメーター サイクル ペダルに 2 分間固定された状態で、最初は安静時に検査されます。 その後、完全に消耗するまで、ワークロードを徐々に増やしながら継続的な脚のエクササイズを行います。 参加者は、60 ～ 70 ラウンド/分のサイクリング速度を維持し、テスト中に話したりペダルを踏んだりしないように、完全に消耗するまでペダルを漕ぎ続けるように指示されます。 最大疲労は、1.10 の呼吸交換比と心拍数のプラトーまたは酸素摂取量のプラトーとして定義されます [26]。 血圧は 3 分おきに腕カフで測定します。想定される検査時間は、1 回の検査で 8 ～ 12 分です。

   4.5.4 仮説 IV - アンケート 参加者は、毎週の身体活動量に関する情報を収集するために、アンケートに記入するよう求められます。 これは、患者が運動習慣に関して健康な対照と比較して何らかの方法で制限されているかどうかを示す目的でレビューされ、この評価のために、標準化された国際身体活動アンケート (IPAQ) [27] が選択されます。 また、参加者は、健康関連の生活の質 (HRQoL) を文書化する目的で、健康調査 Short-Form-36 (SF-36) に記入するよう求められます。 後者は、一般化された健康アンケートの必要性に基づいて選択されます。これは広く使用されているため、他の研究と容易に比較できるデータを提供します。

   4.5.5 仮説 V - 運動中の収縮 各個人は、Dansk Cardiologisk Selskab [28] の推奨に従って、心エコースキャンを受けます。 心エコー検査は、運動負荷心エコー検査を実施するために、自転車エルゴメーターに接続しながら、参加者を仰臥位で実施します。 参加者は、最初は安静時にスキャンされ、アプリの一定のペースでペダリングを開始します。 アプリの期間で事前に定義された時間に実行されるスキャンで 60-70 rpm。 30秒。 テストは、続行するように勧められたにもかかわらず疲労で終了するか、アプリの 160 分の目標心拍数 (テスト全体で継続的に測定されます) に達したときに終了します。 この目標心拍数が選択されるのは、心臓の動きと肺の干渉により、心エコー記録がこのレベルを超えると品質が低下するためです [29]。 運動負荷心エコー検査は、心拍数に応じて収縮力を変化させる心筋の特性を記述する力と周波数の関係 (FFR) に関する情報を収集するために実行されます。 心筋の構成の変化は、この能力を変化させ、健康な被験者と比較して心臓異常のある患者のFFRの傾斜をもたらす可能性があります[30]。 FFR の重要な尺度は等容加速度であり、cm/sec2 で測定されます。これは、ポンピング チャンバーの負荷条件に依存せず、再現性が高いためです。 半月弁が開く前の等容性収縮期に測定されるため、変化する後負荷に直面しても特に安定しています。

   4.5.6 仮説 VI - 心拍変動 2 回目の自転車テストの後、心拍変動と不整脈の可能性を評価するために、参加者にはホルター モニターが装着されます。 心電図は、2 チャンネル ホルター モニター (SPACELABS HEALTHCARE Lifecard CF デジタル ホルター レコーダー) で監視されます。 オーフス大学病院心臓病科のホルター看護師の指示に従って、研究者が被験者に装着します。 参加者には、自宅でのホルター モニターの取り扱い方法が説明され、ホルター モニターの取り扱い方法と返却方法に関する情報文書が提供されます。 また、心肺機能に関連する可能性のある症状が発生した場合は、インシデントの時間とともに記録できるインシデントジャーナルも提供されます。 これは、ホルター データ分析に使用されます。 参加者は、2 回目の自転車テストに続いてアクティベートしてから 24 時間、ホルター モニターを装着します。 彼らは、ホルターの記録が終了するとすぐに、ホルターモニター、メモリーカード、ワイヤー、および残りの電極を私たちの機関に返送するように、前払いの住所付きの返却ボックスと指示を受け取ります. ホルター モニターが最初の 1 週間以内に返却されない場合、当社は参加者に連絡し、ホルター モニターが当社に保管されるまで返却するよう催促する権利を留保します。

5. 倫理的配慮:

   すべてのデータは匿名化され、参加者全員が 4 桁の識別コードを受け取ります。これは、すべての対象研究データで明らかになります。 参加者の個人データを含む識別リストは、大学の法的基盤である REDCap に保存されます。 各参加者のデータは、REDcap ファイルに保存されます (研究番号でマークされています)。 デジタル化されたすべてのデータは、2 つの施錠されたドアの後ろに安全に保管されている 2 つの外付けハードドライブに保存されます。 この調査は、ヘルシンキ宣言およびデンマークの法律に従って実施されます。 このプロジェクトは、デンマーク保護庁と健康研究倫理に関する国家委員会から許可を得る予定です。 データは個人情報保護法に準拠して取り扱われ、参加者の安全は常にこの調査中の最優先事項です。

   このプロジェクト全体のすべての試験は、参加者にリスクがありません。 テストへの参加による一時的な負担は、このプロジェクトが小さい、未修復の、または外科的に修正された VSD を持つ患者にとって重要であることに照らして、許容できると判断されます。 参加者の安全は常に調査の最優先事項です。 交通費は補償されますが、逸失利益や参加に対するいかなる種類の支払いも補償されません。 このプロジェクトは、経済的にも利益的にも、潜在的なスポンサーに依存していません。 財団からの助成金は、オーフス大学病院、スケビーの財団管理部門によって管理される財団口座に送金されます。 潜在的なスポンサーの名前は、後で公開される資料に示されます。

6. 資力：

   この研究は、長年にわたる臨床試験の伝統を持つオーフス大学病院の心臓胸部外科部門に基づいています。 すべての検査は、臨床研究の実施について訓練を受けた医療関係者によって実施されます。プロジェクト コーディネーターのマリー マーガード ソレンセンとフィリップ C. A. エッカーストムは、以前にこの部門で臨床研究を実施し、完了しました。 両方とも試験調査で指示および教育を受けており、試験期間中は参加者を支援します。 彼らはさらに、治験の連絡先としても機能します。 心臓胸部外科の教授 Vibeke Elisabeth Hjortdal は、臨床および実験的心臓血管研究の両方で豊富な経験を持ち、プロジェクトの主な監督者となります。 この研究を実施するために必要なすべての機器と施設は、オーフス大学病院の心臓胸部および血管外科、小児科、および心臓病科によって入手または提供されます。

7. 出版予定:

このプロジェクトは、40 歳以上の先天性 VSD を有する成人の運動能力、心収縮性、心拍数変動性、拡張肺機能に関する少なくとも 1 つの科学論文を国際ジャーナルに掲載する予定です。 肯定的、否定的、決定的でない結果が公開されます。