Herz-Lungen-Funktion bei Erwachsenen, die mit einem Ventrikelseptumdefekt geboren wurden

1. Titel Kardiopulmonale Kapazität nach dem 40. Lebensjahr – Erwachsene mit entweder einem persistierenden oder einem operativ reparierten Ventrikelseptumdefekt

2. Hintergrund:

   In den letzten Jahrzehnten haben sich die Behandlungsmöglichkeiten in der Kinderkardiologie und Herzchirurgie deutlich verbessert und dementsprechend erreichen mittlerweile mehr als 90 % der mit einem angeborenen Herzfehler geborenen Kinder das Erwachsenenalter [1,2]. Infolgedessen ist die Population von Erwachsenen heute größer als die von Kindern mit angeborenen Herzfehlern [3], und folglich hat sich der Fokus zunehmend auf die langfristigen Ergebnisse der wachsenden erwachsenen Bevölkerung verlagert. Zu den häufigsten Herzfehlern gehört der Ventrikelseptumdefekt (VSD), ein Loch unterschiedlicher Position, Größe und Bedeutung in der Wand, die die beiden Pumpkammern des Herzens trennt. Der VSD tritt mit einer Rate von 2-3 pro 1000 Lebendgeburten auf [4,5] und wird im Allgemeinen während der Kindheit diagnostiziert. In der ersten Lebensdekade schließen sich etwa 30 % der VSDs spontan[6], wobei mit zunehmendem Alter eine abnehmende Zahl auf natürliche Weise schließt[7]. VSDs, die sich nicht spontan schließen, werden entweder als hämodynamisch wichtig angesehen oder nicht. Patienten, die mit einem hämodynamisch signifikanten und operablen VSD geboren werden, werden meist in jungen Jahren einem chirurgischen oder katheterbasierten Verschluss unterzogen, während der Rest als zu klein und unbedeutend angesehen wird, um von hämodynamischer Bedeutung zu sein.

   Sowohl bei den chirurgisch verschlossenen als auch bei den kleinen, nicht reparierten VSDs ist gemeinsam, dass das Langzeitergebnis dieser Patienten als ausgezeichnet angesehen wird. Patienten, deren Defekt geschlossen wurde, gelten als „geheilt“ und werden wenige Jahre nach erfolgreicher Operation von weiteren Nachsorgeuntersuchungen im Gesundheitssystem entlassen. In ähnlicher Weise werden Patienten mit kleinen, nicht reparierten VSDs in ihren ersten Lebensjahrzehnten mit Nachsorgeuntersuchungen begleitet, wobei die Mehrheit entlassen wird, wenn sie das Erwachsenenalter erreichen. Daher ist nur sehr wenig über die möglichen Folgen eines angeborenen VSD auf die körperliche Funktionsfähigkeit im späteren Erwachsenenalter bekannt. Kürzlich bewerteten Forscher unserer Einrichtung die körperliche Leistungsfähigkeit sowohl bei offenen als auch bei geschlossenen VSDs, wobei sie sich auf das frühe Erwachsenenalter konzentrierten, und fanden eine Reihe von körperlichen Parametern, die bei Patienten beim Vergleich mit ihren gesunden Altersgenossen beeinträchtigt waren. Bei Patienten in ihren frühen Zwanzigern mit einem operierten VSD wurde eine um 20 % geringere Belastungsfähigkeit und eine abnorme Kontraktilität bei körperlicher Aktivität im Vergleich zu einer Gruppe gesunder Kontrollen festgestellt [8,9]. Junge Erwachsene Mitte zwanzig mit kleinen offenen VSDs zeigten im Vergleich zu gesunden Altersgenossen eine ähnlich reduzierte körperliche Leistungsfähigkeit [10,11], und sowohl bei offenen als auch bei geschlossenen Patienten wurde eine Beeinträchtigung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität festgestellt mit einer geringeren selbsteingeschätzten körperlichen Funktion im Vergleich zu gesunden Kontrollen [9,10].

   Junge Erwachsene mit offenen und geschlossenen VSDs zeigten auch eine reduzierte Atmungsreaktion während des Trainings [10,12]. Dies führte zu einer weiteren detaillierten Untersuchung ihrer Lungenfunktion in einer kürzlich abgeschlossenen Studie an Patienten ähnlichen Alters mit entweder offenen oder geschlossenen VSDs[13]. Beide Patientengruppen zeigten eine gewisse Einschränkung der Lungenfunktion, insbesondere bei den dynamischen Messungen und am deutlichsten bei den operativ korrigierten Patienten. Andere neuere Studien haben ebenfalls Einschränkungen bei diesen Patienten festgestellt [14-16]. Allen Studien gemeinsam ist jedoch, dass die untersuchten Patienten in der Regel Mitte zwanzig sind und kein Patient das 40. Lebensjahr erreicht. Daher ist noch nicht bekannt, ob eine dieser dokumentierten Einschränkungen mit zunehmendem Alter fortschreiten, abnehmen oder unverändert bleiben wird. Wenn die Gruppe der Patienten mit angeborenen VSDs älter wird, werden altersbedingte Faktoren wie erworbener Bluthochdruck, koronare Herzkrankheit und andere kardiovaskuläre Probleme auftreten und möglicherweise frühere triviale Symptome im Zusammenhang mit ihrer zugrunde liegenden Herzanomalie beschleunigen. Wie sich dies weiter auf die bereits gefundenen Einschränkungen bei jungen Erwachsenen auswirken wird, ist nicht bekannt. Daher sind wir der Meinung, dass es einen ungedeckten Bedarf an einer prospektiven klinischen Studie gibt, die untersucht, wie es diesen Patienten im Alter von über 40 Jahren im Vergleich zu ihren Altersgenossen geht.

3. Studienziele und Zweck:

   3.1 Ziele: Das übergeordnete Ziel dieser Studie ist die Untersuchung einer Gruppe von Erwachsenen ab 40 Jahren, die mit einem kleinen, nicht reparierten oder chirurgisch korrigierten Ventrikelseptumdefekt leben. Die Ergebnisse werden durch eine umfangreiche Lungenfunktionsstudie, die in Ruhe durchgeführt wird, Fragebögen, zwei verschiedene Belastungsstudien und eine Studie zur Herzfrequenzvariabilität durch Holter-Monitor veranschaulicht. Die Ergebnisse der beiden Patientengruppen werden mit denen gesunder, gleichaltriger Kontrollen verglichen.

   3.2 Hypothesen: I. Erwachsene Patienten ab 40 Jahren mit kleinen, nicht reparierten VSDs oder chirurgisch korrigierten VSDs zeigen im Vergleich zu gesunden, altersangepassten Kontrollen eine reduzierte Lungenfunktion in Ruhe.

   II. Erwachsene Patienten ab 40 Jahren mit kleinen, nicht reparierten VSDs oder chirurgisch korrigierten VSDs weisen bei Fahrradbelastungstests im Vergleich zu gesunden, altersangepassten Kontrollen eine um 20 % reduzierte Belastungsfähigkeit auf.

   III. Erwachsene Patienten ab 40 Jahren mit kleinen, nicht reparierten VSDs oder chirurgisch korrigierten VSDs werden bei Fahrradbelastungstests im Vergleich zu gesunden, altersangepassten Kontrollen eine reduzierte Minutenventilation erfahren.

   IV. Erwachsene Patienten ab 40 Jahren mit kleinen, nicht reparierten VSDs oder chirurgisch korrigierten VSDs erzielen im Vergleich zu gesunden, altersangepassten Kontrollen niedrigere Werte für die gesundheitsbezogene Lebensqualität.

   V. Erwachsene Patienten ab 40 Jahren mit kleinen, nicht reparierten VSDs oder chirurgisch korrigierten VSDs erreichen ein Maximum der Kraftfrequenz schneller als gesunde, altersangepasste Kontrollpersonen, wenn sie während des Trainings mittels Echokardiographie untersucht werden.

   VI. Erwachsene Patienten ab 40 Jahren mit kleinen, nicht reparierten VSDs oder chirurgisch korrigierten VSDs weisen im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen eine erhöhte Arrhythmierate und eine verringerte Herzfrequenzvariabilität auf

   3.2 Endpunkte: Der primäre Endpunkt der Studie ist die maximale Sauerstoffaufnahme (ml O2/kg/min) während des Trainings. Sekundäre Endpunkte umfassen forciertes Ausatmungsvolumen in einer Sekunde in Ruhe, maximale isovolumetrische Beschleunigung (cm/s2) während Belastung, Atemwegswiderstand (R5-20), Diffusionskapazität (DLCO), Alveolarvolumen, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Herzfrequenz.

4. Materialen und Methoden:

   4.1 Studienpopulation: Die Studienpopulation besteht aus drei Gruppen; eine Gruppe von kleinen, nicht reparierten VSDs, eine Gruppe von chirurgisch korrigierten VSDs und eine Gruppe von gesunden, altersangepassten Kontrollen. Jede Gruppe soll 20 Teilnehmer umfassen.

   4.1.1 Einschlusskriterien: Bei der Suche im Elektronischen Patientenjournal (EPJ) werden Patienten, die zwischen 1938 und 1978 geboren sind, eingeschlossen, wenn sie bei DX Q21.0 registriert sind; dem Code der Internationalen Klassifikation von Krankheiten (ICD) für einen Ventrikelseptumdefekt, und wenn der Defekt gemäß den Kriterien der Leitlinien der European Society of Cardiology [5] nicht behoben oder gemäß dem Verfahrenscode KFHB repariert ist. Die Rekrutierung gesunder Kontrollpersonen erfolgt über Anzeigen auf der Website www.forsoegspersoner.dk. Kontrollpersonen werden nach gleichen Altersgruppen gematcht.

   4.1.2 Ausschlusskriterien: Patienten und Kontrollpersonen werden aus dem Projekt ausgeschlossen, wenn sie eine der folgenden Voraussetzungen erfüllen: fehlende Krankenakte, schwerwiegende angeborene Herzfehler, mangelnde dänische Sprachkenntnisse, schwere Lungen- oder Herzerkrankungen, Syndrome wie Down, geistig oder körperlich nicht in der Lage ist, den Fahrradtest durchzuführen. Die Ausschlusskriterien werden den Teilnehmern im Erstinformationsgespräch vor Studieneinschluss mitgeteilt. Eine mündliche Überprüfung wird als ausreichend angesehen, um die Ausschlusskriterien zu überprüfen.

   4.1.3 Einschreibung: Patienten, die die oben genannten Kriterien erfüllen, und Kontrollpersonen, die Interesse zeigen, erhalten einen Brief. Dazu gehören schriftliche Teilnahmeinformationen sowie die Anhänge „Forsøgspersoners rettigheder i et sundhedsvidenskabeligt forskningsprojekt“ und „Før du beslutter dig“, die von der dänischen Forschungsethikkommission erstellt wurden. Durch unsere schriftlichen Informationen bitten wir die Teilnehmer, diesen Anhang sorgfältig zu lesen. In den schriftlichen Informationen wird auch das Recht erwähnt, eine andere Person zur Versammlung mitzubringen. Dem Schreiben wird außerdem eine Antwortkarte und ein vorfrankierter Umschlag beigefügt, mit dem die Teilnehmer weitere Informationen zum Projekt akzeptieren oder ablehnen können. Teilnehmer, die die Teilnahme am Projekt akzeptieren, erhalten einen Termin über ihren bevorzugten Kontaktweg; Telefon, E-Mail oder Brief. An diesem Tag treffen sie sich im Krankenhaus, um sich mündlich über das Projekt zu informieren. Einer der Projektorganisatoren wird außerdem bescheinigen, dass der Teilnehmer die Ein- und Ausschlusskriterien erfüllt. Danach erhalten sie die Einverständniserklärung. Der mündlichen Sitzung wird so viel Zeit zugeteilt, wie für ein vollständiges Briefing und die Beantwortung von Fragen erforderlich ist, und es wird keine Störung auftreten.

   Weitere Informationen erhalten Sie jederzeit bei der Projektorganisatorin, Marie Maagaard Sørensen oder Filip C.A. Eckerström. Kontaktinformationen werden auf allen erhaltenen Materialien ersichtlich sein. Nachgewiesene Reisekosten im Zusammenhang mit der Teilnahme am Projekt werden wirtschaftlich erstattet. Potenzielle Projektteilnehmer werden hierüber durch das Informationsmaterial informiert.

   4.2 Studiendesign: Die Studie ist als prospektive Langzeit-Follow-up-Studie konzipiert und wird zwischen September 2018 und Juni 2021 durchgeführt. Es besteht aus fünf Elementen; Lungenfunktionstests in Ruhe, ein Maximalbelastungstest, der die maximale Sauerstoffaufnahme des Teilnehmers misst, zwei Fragebögen (einer zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, einer zur gewohnheitsmäßigen körperlichen Aktivität), ein Fahrradtest in Rückenlage kombiniert mit Echokardiographie zur Beurteilung von Herzkontraktilität und Tragen eines Holter-Monitors. Alle Tests werden einmal am selben Ort durchgeführt.

   Der Zeitrahmen für die Tests wird auf insgesamt drei Stunden geschätzt. Die Untersuchungsreihenfolge beginnt mit der Beurteilung der Lungenfunktion in Ruhe, die auf eine halbe Stunde geschätzt wird. Danach findet der maximale Fahrradtest zur Messung der Sauerstoffaufnahme statt, der eine weitere halbe Stunde dauert. Anschließend folgt eine Stunde Ruhe, um vor dem ebenfalls auf eine halbe Stunde geschätzten Fahrradtest in Rückenlage etwas körperliche Erholung zu gewährleisten. In der Stunde zwischen den beiden Fahrradtests sollen die beiden Fragebögen ausgefüllt werden. Nach dem zweiten Fahrradtest wird der Teilnehmer mit einem Holter-Monitor ausgestattet und hat dann die vollständige Liste der Untersuchungen absolviert. Weitere Einzelheiten zu jedem Test werden in Abschnitt 4.5 Datenerhebung erwähnt.

   4.3 Power-Berechnung: Die Anzahl der einzubeziehenden Teilnehmer, um die Wahrscheinlichkeit einer statistischen Signifikanz zu erhöhen, wird auf der Grundlage des primären Endpunkts aus Hypothese I geschätzt; Maximale Sauerstoffaufnahme während des Trainings. Dies wurde als Variable gewählt, da zuvor festgestellt wurde, dass es sich bei jungen Erwachsenen mit entweder nicht reparierten VSDs [10] oder chirurgisch korrigierten VSDs [9] im Vergleich zu gesunden Altersgenossen statistisch und klinisch unterscheidet. Für die Leistungsberechnung wurden die Ergebnisse von Heiberg et al. gewählt, bei denen eine reduzierte maximale Sauerstoffaufnahme bei chirurgisch korrigierten VSDs von 38,0 ± 8,2) ml O2/kg/min zusammen mit einem Mittelwert von 47,9‡6,5 ml gemessen wurde O2/kg/min bei gesunden, alters- und geschlechtsangepassten Kontrollen. In diesem Projekt wird gleichermaßen erwartet, dass die älteren Patienten, sowohl kleine unreparierte als auch chirurgisch korrigierte VSDs, eine niedrigere Spitzensauerstoffaufnahme im Vergleich zu einer gesunden Kontrollgruppe während des Radfahrens erreichen. Eine Differenz von 80 % wird ebenso wie die zuvor gefundene Differenz bei gleichen Standardabweichungen erwartet. Eine statistische Aussagekraft von 90 % und ein Signifikanzniveau von 5 % werden festgelegt, was darauf hinweist, dass mindestens 19 Teilnehmer erforderlich sind, um in jede Gruppe aufgenommen zu werden. Dies wird aufgrund einer Bewertung der Teilnehmer, die die Einschlusskriterien erfüllen, aus einer Diagnose-Code-Suche im EPJ-System für möglich gehalten, bei der mehrere hundert Teilnehmer ohne weiteres identifiziert werden konnten. Wir streben an, 20 Teilnehmer in jede Gruppe aufzunehmen.

   4.4 Datenanalysen und Statistiken Alle Berechnungen werden mit der Statistiksoftware Stata 11.2 (StataCorp LP, College Station, TX, USA) durchgeführt. Für die gesamte grafische Beschreibung wird Graph Pad Prism 6 (GraphPad Software, La Jolla, CA, USA) verwendet. Kontinuierliche, normalverteilte Daten werden als Mittelwerte mit ±Standardabweichungen (SD) oder als Mediane mit 95 %-Konfidenzintervall oder Gesamtbereich angegeben. Für normalverteilte Daten wird der ungepaarte Student-t-Test verwendet, und für normalverteilte Daten mit ungleicher SD wird der ungleiche Student-t-Test verwendet. Für nicht normalverteilte Daten wird der Mann-Whitney-Wilcoxon-Rangsummentest gewählt. In Bezug auf die Bewertung der Reproduzierbarkeit, die relevant sein wird, wenn Daten aus Hypothese V – Kontraktilität während des Trainings analysiert werden, wird der Intraklassen-Korrelationskoeffizient (ICC)17 unter Verwendung eines gemischten Zwei-Wege-Modells für die Unterschiede zwischen Messungen gewählt, um Übereinstimmungen zwischen den Messungen zu schätzen. und Intrabeobachter. Die Korrelation wird mit einfachen Regressionsanalysen überprüft. Ein p-Wert

   4.5 Datenerhebung – Testbeschreibung 4.5.1 Hypothese I – Lungenfunktion in Ruhe Um die Lungenfunktion in Ruhe gründlich zu beurteilen, wird eine Reihe von Tests durchgeführt, um das gesamte Beatmungssystem zu beurteilen. Nachfolgend wird jeder spezifische Lungenfunktionstest betrachtet.

   4.5.1.1 Dynamische Lungenfunktion Die dynamische Lungenfunktion wird mittels einer Spirometrie bewertet, die mit dem Jaeger MasterScreen Pneumo Spirometer von Carefusion oder dem Jaeger MasterScreen PFTpro Diffusionssystem mit Bodybox von Intramedic durchgeführt wird. Die Tests werden gemäß den Richtlinien der American Thoracic Society/European Respiratory Society [18] durchgeführt. Die Teilnehmer atmen durch ein Mundstück aus und das Gerät kann dann die Strömungsdynamik der Atemwege messen. Der Test umfasst das forcierte Exspirationsvolumen in einer Sekunde, die forcierte Vitalkapazität, das Verhältnis zwischen den beiden Volumina und den Spitzenexspirationsfluss. Die Werte werden nach der Prüfung automatisch vom Versuchsgerät ausgegeben und als Volumen und als Prozentsatz des erwarteten Werts angegeben.

   4.5.1.2. Plethysmographie (Statische Lungenfunktion) Die Plethysmographie wird mit Intramedics Jaeger MasterScreen PFTpro Difussionssystem und Bodybox von CareFusion durchgeführt. Der Teilnehmer sitzt in einem luftdichten Schrank, wo er durch ein einziges Mundstück lüftet. Am Ende der normalen Exspiration schließt sich das Mundstück und der Teilnehmer wird dann aufgefordert, eine Inspirationsanstrengung zu unternehmen. Die Lunge dehnt sich aus, wodurch der Druck in der Lunge abnimmt und das Lungenvolumen zunimmt. Dies erhöht wiederum den Druck im Schrank und erhöht das Bodybox-Volumen. Das Gerät kann dann verschiedene Lungenparameter bestimmen, von denen wir die Gesamtlungenkapazität, das Residualvolumen, die funktionelle Residualkapazität und den spezifischen Atemwegswiderstand (sRAW, kPa/sec) messen werden [19].

   4.5.1.3 Lung Clearance Index (LCI) Der LCI wird mit dem Ecomedics Exhalyzer D mit N2-Option für Washout, Multiple Breath Washout (MBW) und Single Breath Washout (SBW) von Intramedic durchgeführt. Ein Durchflussmesser und eine Gasentnahmeöffnung sind an einem Mundstück angebracht und mit einem Durchflussrohr verbunden, das während des Einspülens Spürgas liefert und zu Beginn des Ausspülens entfernt. Bei MBW atmet der Teilnehmer durch ein Mundstück und das Gerät verfolgt die Auswaschung des Tracergases. Das Tracergas ist NO2, das sich normalerweise in der Lunge befindet und vom Körper weder in nennenswertem Umfang absorbiert noch ausgeschieden wird. Die NO2-Auswaschung wird während der normalen Atemzugbeatmung mit 100 % Sauerstoff verfolgt, und bei jedem Atemzug sollte die Spitzenkonzentration des Tracers allmählich abfallen. Das Auswaschen gilt als abgeschlossen, wenn die endtidale Spürgaskonzentration 1/40 der Ausgangskonzentration beträgt [20-22]. Dabei kann das Gerät LCI 2,5 (LCI ist definiert als das kumulative ausgeatmete Volumen (CEV) dividiert durch die funktionelle Residualkapazität (FRC), Scond (in der konduktiven Lungenzone erzeugte Ventilationsheterogenität) und Sacin (peripher erzeugte Ventilationsheterogenität) analysieren der azinäre Eingang). Die Werte werden nach der Prüfung automatisch vom Versuchsgerät ausgegeben. Alle Werte werden als Prozentsatz des erwarteten Wertes beschrieben.

   4.5.1.4 Diffusionskapazität: Der Diffusionskapazitätstest wird auf demselben Gerät wie die Plethysmographie durchgeführt. Der Test bestimmt die Kohlenmonoxid-Diffusionskapazität der Lunge (DLCO) und das Alveolarvolumen (VA), ausgedrückt als Prozentsatz des erwarteten Werts. Beim DLCO atmen die Teilnehmer durch das Mundstück. Zuerst atmen sie tief ein und aus bis zum Residualvolumen. Danach atmen sie schnell mit einem Gasgemisch ein, das ungefähr 0,3 % CO, 10 % He, 21 % O2 und ausgeglichenes N2 enthält. Sie halten den Atem 9 Sekunden lang an und atmen dann schnell aus. VA ist das Volumen des verteilten Heliums, ausgedrückt in Körpertemperatur- und Drucksättigungseinheiten (BTPS) aus einem Einzelatemzug-DLCO-Test [23]. Die Werte werden nach der Prüfung automatisch vom Studiengerät ausgegeben.

   4.5.1.5 Impulsoszillometrie (IOS) IOS wird mit dem Carefusion m Vyntus Impulse Oszillometer mit der SentrySuite Software und dem Vyntus Spirometer durchgeführt. Die Teilnehmer führen eine normale Atemzugbeatmung durch das Mundstück des Geräts durch, während der Lautsprecher ein impulsförmiges Drucksignal in ihrem Atmungssystem erzeugt. Sie atmen 30 Sekunden lang normal, wie von unserem geschulten Personal angewiesen. Das Gerät ist dann in der Lage, den Widerstand des Atmungssystems bei 5 Hz (R5) und bei 20 Hz (R20) und die Differenz zwischen den beiden gemessenen Widerständen (Diff 5-20) [24,25] zu analysieren. Es wird sichergestellt, dass jeder Test zu mindestens drei reproduzierbaren Manövern ohne Artefakte durch Husten, Schlucken, Lautäußerungen oder Atemanhalten führt. Die Mittelwerte der Teilnehmer werden dann für weitere Versuchsanalysen verwendet. Die Werte werden nach der Prüfung automatisch vom Versuchsgerät ausgegeben.

   4.5.3 Hypothese II und III – Trainingskapazität Die Trainingskapazität wird auf einem Lode Corival ® -Ergometerfahrrad getestet. Mit dem Softwaresystem Jaeger MaesterScreen CPX werden wir die Lungenventilation und den Gasaustausch in einer Atemzug-für-Atemzug-Messung überwachen. Während der Testsitzungen werden Herzfrequenz, Blutdruck und Elektrokardiogramm kontinuierlich gemessen. Vor dem ersten Test wird ein individuelles Arbeitsbelastungsprotokoll erstellt, das auf der Körpermasse, dem Geschlecht und den Bewegungsgewohnheiten des Probanden basiert. Die Teilnehmer werden zunächst in Ruhe untersucht, während sie für 2 Minuten auf die Fahrradpedale des Ergometers geschnallt sind. Anschließend führen sie bis zur völligen Erschöpfung ein kontinuierliches Beintraining mit schrittweise steigender Belastung durch. Die Teilnehmer werden angewiesen, eine Fahrradgeschwindigkeit von 60 bis 70 Runden/min beizubehalten, während des Tests nicht zu sprechen oder in die Pedale zu treten und bis zur völligen Erschöpfung in die Pedale zu treten. Maximale Erschöpfung ist definiert als ein respiratorisches Austauschverhältnis von 1,10 und ein Herzfrequenzplateau oder ein Plateau der Sauerstoffaufnahme [26]. Der Blutdruck wird alle drei Minuten mit einer Armmanschette gemessen. Die angenommene Testzeit beträgt 8 bis 12 Minuten pro Test.

   4.5.4 Hypothese IV – Fragebögen Die Teilnehmer werden gebeten, einen Fragebogen auszufüllen, um Informationen über das wöchentliche Ausmaß an körperlicher Aktivität zu sammeln. Dies wird überprüft, um zu verdeutlichen, ob die Patienten im Vergleich zu den gesunden Kontrollen in ihren Bewegungsgewohnheiten eingeschränkt sind, und für diese Bewertung wird der standardisierte International Physical Activity Questionnaire (IPAQ) [27] ausgewählt. Außerdem werden die Teilnehmenden gebeten, den Gesundheitssurvey Short-Form-36 (SF-36) mit dem Ziel auszufüllen, die Health-Related-Quality-of-Life (HRQoL) zu dokumentieren. Letzteres wurde aufgrund der Notwendigkeit eines generalisierten Fragebogens zur Gesundheitsqualität ausgewählt, der weit verbreitet ist und daher Daten liefert, die leicht mit anderen Studien vergleichbar sind.

   4.5.5 Hypothese V – Kontraktilität während des Trainings Jede Person wird gemäß den Empfehlungen von Dansk Cardiologisk Selskab [28] echokardiographischen Scans unterzogen. Die Echokardiographie wird mit den Teilnehmern in Rückenlage durchgeführt, während sie an ein Fahrradergometer angeschlossen sind, um eine Belastungsechokardiographie durchzuführen. Die Teilnehmer werden zunächst in Ruhe gescannt und beginnen dann mit einem gleichmäßigen App-Tempo zu treten. 60–70 U/min, wobei Scans zu vordefinierten Zeiten mit einer Dauer von ca. 30 Sekunden. Der Test endet entweder mit Erschöpfung trotz Aufforderung zum Fortfahren oder wenn eine Zielherzfrequenz von ca. 160 min erreicht ist (die während des gesamten Tests kontinuierlich gemessen wird). Diese Zielherzfrequenz wird gewählt, da echokardiographische Aufzeichnungen jenseits dieses Niveaus aufgrund von Herzbewegungen und Lungenstörungen an Qualität verlieren [29]. Die Belastungsechokardiographie wird durchgeführt, um Informationen über die Kraft-Frequenz-Beziehung (FFR) zu sammeln, die die Eigenschaft des Herzmuskels beschreibt, die Kontraktionskraft in Übereinstimmung mit der Herzfrequenz zu ändern. Änderungen in der Konfiguration des Myokards können diese Fähigkeit verändern und zu einer Neigung der FFR bei Patienten mit Herzanomalien im Vergleich zu gesunden Probanden führen [30]. Ein wichtiges Maß für die FFR ist die isolvolumetrische Beschleunigung, gemessen in cm/s2, da diese nicht von den Belastungsbedingungen der Pumpkammern abhängt und eine hohe Reproduzierbarkeit aufweist. Sie ist besonders stabil gegenüber wechselnder Nachlast, da sie in der isovolumetrischen Kontraktionsperiode vor der halbmondförmigen Klappenöffnung gemessen wird.

   4.5.6 Hypothese VI – Herzfrequenzvariabilität Nach dem zweiten Fahrradtest werden die Teilnehmer mit einem Holter-Monitor ausgestattet, um ihre Herzfrequenzvariabilität und mögliche Arrhythmien zu beurteilen. Das EKG wird mit einem 2-Kanal-Holter-Monitor (SPACELABS HEALTHCARE Lifecard CF Digital Holter Recorder) überwacht. Es wird von den Ermittlern auf Anweisung einer Holter-Nurse der Abteilung für Kardiologie des Universitätskrankenhauses Aarhus an den Probanden angehängt. Die Teilnehmer werden in die Handhabung des Holter-Monitors zu Hause eingewiesen und erhalten ein Informationsdokument zur Handhabung des Holter-Monitors und zur Rückgabe. Sie erhalten auch ein Ereignistagebuch, in dem sie sich mit dem Zeitpunkt des Vorfalls registrieren können, wenn sie Symptome bemerken, die möglicherweise mit ihrer kardiopulmonalen Funktion zusammenhängen. Dies wird für die Holter-Datenanalyse verwendet. Die Teilnehmer tragen den Holter-Monitor für volle 24 Stunden nach der Aktivierung nach dem zweiten Fahrradtest. Sie erhalten eine vorausbezahlte adressierte Rücksendebox und die Anweisung, den Holter-Monitor, die Speicherkarte, die Drähte und übrig gebliebenen Elektroden an unsere Einrichtung zurückzusenden, sobald die Holter-Aufzeichnung beendet ist. Wenn der Holter-Monitor nicht innerhalb der ersten Woche zurückgegeben wird, behalten wir uns das Recht vor, den Teilnehmer zu kontaktieren und ihn daran zu erinnern, den Holter-Monitor zurückzugeben, bis er sich in unserer Obhut befindet.

5. Ethische Betrachtung:

   Alle Daten werden anonymisiert und alle eingeschlossenen Teilnehmer erhalten einen 4-stelligen Identifikationscode, der auf allen Daten der Studienteilnehmer ersichtlich sein wird. Die Identifikationsliste mit den personenbezogenen Daten der Teilnehmer wird in REDCap, der Rechtsgrundlage der Universität, gespeichert. Die Daten für jeden Teilnehmer werden in seiner REDcap-Datei gespeichert (gekennzeichnet mit der Studiennummer). Alle digitalisierten Daten werden auf zwei externen Festplatten gespeichert, die sicher hinter zwei verschlossenen Türen aufbewahrt werden. Die Studie wird in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki und den dänischen Gesetzen durchgeführt. Das Projekt wird die Genehmigung der dänischen Schutzbehörde und des National Committee on Health Research Ethics erhalten. Die Daten werden in Übereinstimmung mit dem Gesetz zum Umgang mit personenbezogenen Daten behandelt, und die Sicherheit der Teilnehmer hat während dieser Studie immer oberste Priorität.

   Alle Untersuchungen in diesem Projekt sind für die Teilnehmer frei von Risiken. Die momentane Belastung durch die Teilnahme an den Tests wird angesichts der Bedeutung, die dieses Projekt für Patienten mit kleinen, unreparierten oder operativ korrigierten VSDs haben könnte, als akzeptabel beurteilt. Die Teilnehmersicherheit steht bei den Ermittlungen immer an erster Stelle. Entschädigungen zur Deckung der Transportkosten werden gewährt, jedoch keine Erstattung für entgangenen Verdienst oder irgendeine Art von Zahlung für die Teilnahme. Dieses Projekt ist weder wirtschaftlich noch interessenabhängig von potentiellen Sponsoren abhängig. Bewilligte Gelder von Stiftungen werden auf ein Stiftungskonto überwiesen, das von der Stiftungsverwaltung des Universitätskrankenhauses Aarhus, Skejby, verwaltet wird. Namen potenzieller Sponsoren werden in später veröffentlichtem Material abgebildet.

6. Ressourcen:

   Die Studie basiert auf der Abteilung für Herz-Thorax-Chirurgie des Universitätskrankenhauses Aarhus, die eine lange Tradition für klinische Studien hat. Alle Tests werden von medizinischem Personal durchgeführt, das in der Durchführung klinischer Studien geschult ist. Die Projektkoordinatoren Marie Maagaard Sørensen und Filip C. A. Eckerstöm haben beide zuvor klinische Studien an der Abteilung durchgeführt und abgeschlossen. Beide sind in den Prozessuntersuchungen instruiert und geschult und werden die Teilnehmer während der Prozesstage unterstützen. Sie fungieren außerdem als Ansprechpartner für den Prozess. Vibeke Elisabeth Hjortdal, Professorin für Herz-Thorax-Chirurgie, verfügt über umfangreiche Erfahrung sowohl in der klinischen als auch in der experimentellen Herz-Kreislauf-Forschung und wird die Hauptbetreuerin des Projekts sein. Alle für die Durchführung dieser Studie erforderlichen Geräte und Einrichtungen sind verfügbar oder werden von der Abteilung für Herz-, Thorax- und Gefäßchirurgie, der Abteilung für Pädiatrie und der Abteilung für Kardiologie des Universitätskrankenhauses Aarhus bereitgestellt.

7. Voraussichtliche Veröffentlichung:

Das Projekt soll zu mindestens einem wissenschaftlichen Artikel über die Belastungsfähigkeit, Herzkontraktilität, Herzfrequenzvariabilität und erweiterte Lungenfunktion bei Erwachsenen ab 40 Jahren mit angeborenem VSD führen, der in einer internationalen Zeitschrift veröffentlicht wird. Sowohl positive als auch negative und nicht eindeutige Ergebnisse werden veröffentlicht.