免疫疗法和立体定向消融放射疗法 (IMMUNOSABR) II 期研究 (IMMUNOSABR2)
IV 期 NSCLC 患者的立体定向消融体放射治疗 (SABR) 联合免疫治疗 (L19-IL2)，ImmunoSABR：多中心、随机对照开放标签 II 期试验
这将是一项 II 期试验，测试立体定向消融体放疗 (SABR) 和 L19-IL2 的组合是否能改善局限性转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的无进展生存期。 该试验由一个队列和两个臂组成； C 臂和 E 臂。
寡转移性疾病患者将接受 SABR 至最少 1 个和最大所有转移部位（最多 5 个部位被照射），弥漫性转移病灶患者（6 至最多 10 个）将接受放射治疗至最多 5 个部位。 在实验组中，将在照射后进行免疫治疗。
研究概览
详细说明
IMMUNOSABR 将包括 126 名患者。 在这项单阶段对照随机开放标签 II 期试验中，我们旨在证明无进展生存期（主要终点）的绝对增加。 根据 RECIST 1.1，PFS 将被确定为随机化和疾病进展之间的时间、任何原因导致的死亡或最后一次与患者接触时存活且无进展。 患者将以 1:1 的比例随机分配到对照组（无免疫细胞因子）和实验组（有免疫细胞因子 L19-IL2）。 累积期为 29 个月（或 2.41 年），最短随访时间为 18 个月（或 1.5 年），总研究时间为 47 个月。 对照和实验臂之间的比较将使用对数秩统计进行。 此优越性检验将是单方面的，所需的 I 类错误为 0.10，功效为 0.90。
参加试验的患者将被随机分配到对照组（C 臂）或实验组（E 臂）。
- C 臂：根据当地和国家指南的护理标准 (SOC)：（等待和观察或手术和/或化疗和/或标准（对症）放疗和/或 SABR，寡转移性疾病。
- E 臂：SABR（寡转移性疾病）或放疗（弥漫性疾病）+ L19-IL2 最多 6 个周期（如果 SOC，+ aPD(L)1）
预期的 1.5 年 PFS 在 C 臂中为 15%，在 E 臂中为 35%。 需要 116 名患者（每个治疗组 58 名患者）的样本量来显示 PFS 中 20% 的差异，使用双侧 alpha 为 0.05 和功效为 85% 的对数秩检验。 患者将平均分配到两个手臂上。 假设退出率为 10%，则需要纳入总共 126 名患者（每组 63 名）。
主要目的 该试验的主要目的是测试与 SOC 相比，(SAB)R 和 L19-IL2 联合治疗转移性 NSCLC 患者的活性是否会改善无进展生存期 (PFS)。
次要目标
- 随机化后 5 年患者队列 PFS 的评估。
- 评估随机化后 5 年患者队列的总体生存率。
- 评估该治疗方案的毒性；
- 评估生活质量 (QoL)；
- 使用成像评估场外无线电免疫 (OFRI) 反应/远隔效应的发生；
- 使用成像评估现场无线电免疫 (IFRI) 反应的发生；
- 进行与治疗反应相关的相关生物标志物研究。
探索性终点：
相关生物标志物研究：
- 肿瘤组织：如EDB表达、非同义突变、免疫监测；
- 血液：例如 EDB 表达、cfDNA 和免疫监测；
- CT 放射组学和 MRI（如果有）；
- 粪便：微生物群的多样性。
- iRECIST
- 肿瘤生长动力学
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Dresden、德国
- University Hospital Carl Gustav Carus
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Heidelberg、德国
- Klinikum der Universität Heidelberg
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Tübingen、德国
- University Hospital Tübingen
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Rome、意大利
- Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS Universita Cattolica del Sacro Cuore
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Brussel、比利时
- UCL St. Luc
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Gent、比利时
- UZ Gent
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Leuven、比利时
- UZ Leuven
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Wilrijk、比利时
- GZA Ziekenhuizen campus Sint-Augustinus
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Lille、法国
- Centre Oscar Lambret Lille
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Montpellier、法国
- INSTITUT régional du CANCER MONTPELLIER - ICM - VAL d'AURELLE
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London、英国
- University College London Hospital
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Amsterdam、荷兰
- AVL-NKI
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Nijmegen、荷兰
- Radboud UMC Nijmegen
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Rotterdam、荷兰
- Erasmus MC
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Limburg
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Maastricht、Limburg、荷兰、6229HX
- Academisch Ziekenhuis Maastricht (Leading Centre)
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准
寡转移性疾病（≤5个转移灶）
组织学证实有限的转移性成人 NSCLC 患者，无论 PD-L1 状态如何。
- 最多允许5个转移病灶，最多允许2个总累积直径为5cm的脑病灶。
SOC 基线成像，例如 MRI 和/或 PET-CT 和 CT-大脑或 MRI 大脑和/或至少覆盖胸部-上腹部-大脑的 CT 扫描，随机化前 6 周内。
如果患者的肝脏或大脑有不明确的病变，建议按照 ESMO 指南进行 MRI 检查。
o 在患有 2 个肺部肿瘤的患者中，可能不清楚患者是同时患有 2 个原发性肿瘤还是原发性肺部肿瘤有 1 个转移。 在这种情况下，当地多学科肿瘤委员会将决定患者是否患有 M1 疾病。
• 先前的治疗：允许先前的癌症治疗，但必须在随机分组前停止至少 4 周。 在维持化疗的情况下，该疗法将仅在 L19-IL2 治疗结束后开始，或者仅在抗 PD(L)1 治疗的情况下，在 L19-IL2 治疗期间开始。
- 年满 18 岁。
- 世卫组织绩效状况 0-1；
- 足够的骨髓功能，在当地实验室 (Lab) 评估：中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.0 x 109 /L，血小板计数 ≥ 100 x 109/L，血红蛋白 (Hb) ≥ 6.0 mmol/L（或 9.67 g /dL)（如果 Hb 最初太低，允许输血）；
- 足够的肝功能（在当地实验室评估）：总胆红素≤ 1.5 x 该机构的正常上限 (ULN)； ALT、AST 和碱性磷酸酶 ≤ 2.5 x ULN 对于该机构或 ≤ 5 在肝转移的情况下）；
- 足够的肾功能（在当地实验室评估）：肌酐清除率至少为 40 毫升/分钟；
- 足够的内分泌（TSH、FT4）功能，当地指南
- 患者能够遵守研究程序；
- 至少12周的预期寿命；
- 育龄女性血清妊娠试验阴性。
- 签署并注明日期的书面知情同意书。
- 遵守避孕要求的能力：
具有育龄女性伴侣的未绝育、性活跃的男性患者，在研究期间和至少最后一次服用研究药物后最多 12 周，以及最后一次服用抗 PDL 药物后最多 5 个月）1 作为作用机制（如果您在研究药物之外服用该产品），作为对由女性伴侣使用，如下节所述：
育龄女性 (WOCBP) 和男性患者的 WOCBP 伴侣，从筛选到最后一次研究药物给药后的三个月和最后一次抗 PD(L)1 维持治疗后的 4 5 个月，必须使用有效的避孕方法(a) 宫内节育器 (IUD) 或宫内激素输送系统 (IUS)，b) 与排卵抑制相关的联合（与雌激素和黄体酮）激素避孕药（口服、阴道内、经皮），c) 仅与排卵相关的黄体酮激素避孕药抑制（口服、注射、植入），由医药机构临床试验促进小组负责人 (www.hma.eu/ctfg.html) 发布的“临床试验中避孕和妊娠试验建议”定义。
多转移性疾病（6 至 10 处转移）
• 无论PD-L1 状态如何，组织学证实的有限转移性成人NSCLC 患者。
最少6个，最多10个转移性病灶，最多两个总累积直径为5cm的脑病灶。
至少一个可测量的病灶（根据 RECIST 1.1）与接受放疗的病灶的 PTV 没有重叠。
• 既往治疗：最后一次化疗与随机化之间的时间必须至少为4 周。 在维持化疗的情况下，如果 e-arm 允许在 c-arm 期间允许，则该疗法将仅在研究后开始。 在抗 PD(L)1 治疗的情况下，这在双臂中都是允许的，在 L19-IL2 治疗期间也是如此。
- 年满 18 岁；
- 世卫组织绩效状况 0-1；
- 足够的骨髓功能（在当地实验室评估）：中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.0 x 109 /L，血小板计数 ≥ 100 x 109/L，Hb ≥ 6.0 mmol/L（或 9.67 g/dL）（它如果 Hb 最初过低，允许输血）；
- 足够的肝功能（在当地实验室评估）：总胆红素≤ 1.5 x 该机构的正常上限 (ULN)； ALT、AST 和碱性磷酸酶 ≤ 2.5 x ULN 对于该机构或 ≤ 5 在肝转移的情况下）；
- 足够的肾功能（在当地实验室评估）：肌酐清除率至少为 40 毫升/分钟；
- 足够的内分泌（TSH、FT4）功能，当地指南；
- 患者能够遵守研究程序；
- 至少12周的预期寿命；
- 育龄女性血清妊娠试验阴性；
- 遵守避孕要求的能力（见寡核苷酸）
- 签署并注明日期的书面知情同意书。
排除标准
- 转移灶10个以上。
- 2个以上脑转移病灶。
- 累计直径大于5cm的脑转移2例。
- 非感染性肺炎、未控制的甲状腺疾病、胸膜炎、心包炎和癌性腹膜炎患者。
- 在入组前 30 天或更短时间内接种活疫苗的患者。
- 已经积极参与另一项研究的患者。
- 需要同时对原发肿瘤和转移性病灶进行放疗的患者。 对于这些患者，首先治疗原发性肿瘤可能是一种选择，尽管这对于本研究不是强制性的。 最后一次治疗和随机分组之间必须至少间隔 4 周。
- 全脑放疗 (WBRT) 是不允许的，尽管在随机分组前至少 4 周或治疗期后进行是可以接受的。 不排除脑转移稳定的患者。
- 先前对将由 (SAB)R 重新治疗的区域进行放疗，导致高剂量区域重叠。
- 在治疗期间（(SAB)R 和 L19-IL2 周期）不允许使用抗 PD(L)1 治疗联合化疗进行维持治疗。
- 最近 2 年内的其他活动性恶性肿瘤或恶性肿瘤（局限性皮肤基底/鳞状细胞癌、膀胱非肌肉浸润性癌或任何部位的原位癌除外）。
- 同时使用糖皮质激素可能会降低 IL2 的活性，因此应避免使用。 然而，出现危及生命的体征或症状的患者可以用地塞米松治疗，直到毒性消退或降低到可接受的水平（通常为 1 级和 2 级，但必须由研究医师自行决定）。
- 对静脉注射的蛋白质/肽/抗体/放射造影剂过敏的历史。
- 艾滋病毒阳性；活动性 HIV 感染，或活动性乙型或丙型肝炎（在当地实验室评估）。
- 在随机分组前 14 天内使用皮质类固醇（>10 毫克每日强的松当量）或干扰素 α 或免疫抑制药物进行全身治疗。 允许局部或吸入类固醇。 如果患者在试验期间需要意外服用免疫抑制药物，将被允许，但强烈建议尽快减少剂量。
- 器官移植的既往史，包括自体干细胞移植。
- 急性或亚急性冠状动脉综合征，急性炎症性心脏病，心功能不全 NYHA > 2，或不可逆的心律失常。
- 已知的心脏功能受损定义为通过 MUGA 或 ECHO 测量的左心室射血分数 (LVEF) < 50%（或低于研究地点的正常下限）。
- 不受控制的高血压疾病； （两次测量期间收缩压 (SBP) ≥160 或舒张压 (DBP) ≥100 mm Hg）。
- 活动性自身免疫性疾病的病史或证据。
- 严重的糖尿病性视网膜病变（肿瘤外 L19 靶向的新血管生成）。
- 重大外伤，包括肿瘤手术，但不包括随机分组前 4 周内的较小手术，如放置 porth-à-cath 或手术活检（肿瘤外 L19 靶向的新血管生成）。
- 任何潜在的精神、医学或精神疾病，研究者认为这些疾病会使研究药物的给药变得危险或妨碍研究结果的解释。 不稳定或严重并发的不受控制的医疗状况。
- 怀孕或哺乳；众所周知，L19IL2 的靶标 ED-B 在多种胎儿组织中表达。 此外，抗 PD(L)1 治疗可能会增加免疫介导疾病的风险。 因此，孕妇或哺乳期妇女禁用。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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有源比较器：控制
根据地方和国家指南的护理标准 (SOC)：（等待和观察或手术和/或化疗和/或标准（对症）放疗和/或 SABR（寡转移性疾病）
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放疗
其他名称：
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实验性的：实验处理
护理标准（SOC SABR（寡转移性疾病）或放射治疗（弥漫性疾病）+ L19-IL2 最多 6 个周期 (Darleukin)
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放疗
其他名称：
产品名称指的是分子结构，实际上，L19-IL2 是由两个部分组成的重组融合蛋白：L19 是单链 Fv (scFv) 形式的人单克隆抗体片段，通过柔性接头与 IL2 结合，人类细胞因子 Interleukin-2。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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无进展生存期
大体时间：最后一名患者随机分组后 18 个月
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该试验的主要目的是检验转移性 NSCLC 患者联合使用 (SAB)R 和 L19-IL2 与 SOC 相比可改善无进展生存期 (PFS) 的假设。
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最后一名患者随机分组后 18 个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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总生存期
大体时间：最后一名患者随机分组后 18 个月
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评估患者队列的总生存期。
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最后一名患者随机分组后 18 个月
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EORTC 生活质量问卷 (QLQ) 核心模块 (C30) 得分变化
大体时间：基线和治疗后 3、6、9、12、15、18、21、24 个月
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EORTC QLQ 评估癌症患者与健康相关的 QoL；它由 30 个项目组成，涵盖 9 个领域 + 6 个单一症状。
有 5 个功能量表：身体、角色功能、认知、情感、社交； 3个症状量表：疲劳、疼痛、恶心+呕吐；全球健康和生活质量量表，以及 6 个单项。
每个项目有四个选项：1) 完全没有，2) 有一点 3) 有一点 4) 非常（得分 1-4，范围 3）；除了全球健康状况/生活质量量表，其选项范围从 1) 非常差到 7) 极好（得分 1-7，范围 6）。
根据 EORTC QoL 小组的评分手册，将答案组合成维度，并将分数线性转换为 0 到 100 的分数。
对于功能和整体 QoL 量表，更高的分数意味着更好的功能水平。
对于以症状为导向的量表，得分越高意味着症状越严重。
分数报告为平均值和标准偏差。
分数将用于多级分析。
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基线和治疗后 3、6、9、12、15、18、21、24 个月
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EORTC 生活质量问卷 (QLQ) 得分变化 - 肺癌模块 (LC13)
大体时间：基线和治疗后 3、6、9、12、15、18、21、24 个月
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EORTC QLQ-LC13 肺癌模块是与 QLQ-C30 结合使用的补充问卷模块。
QLQ-LC13 包含一个评估呼吸困难的多项目量表，以及一系列评估疼痛、咳嗽、口痛、吞咽困难、周围神经病变、脱发和咯血的单项目。
所有项目的得分为 1 到 4，范围 = 3。
线性变换后得分范围从 0 到 100。
高分代表高水平的症状或问题。
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基线和治疗后 3、6、9、12、15、18、21、24 个月
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欧洲生活质量得分变化 - 5 个维度 - 5 个级别 (EQ-5D-5L)
大体时间：基线和治疗后 3、6、9、12、15、18、21、24 个月
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EQ-5D-5L 是由 EuroQol Group 开发的标准化仪器，用于衡量与健康相关的一般生活质量，可用于广泛的健康状况和治疗。
描述系统包括五个维度：行动能力、自我照顾、日常活动、疼痛/不适和焦虑/抑郁。
每个维度有 5 个级别：没有问题、轻微问题、中度问题、严重问题和极端问题（评分 1-5）。
五个维度的分数组合成一个描述患者健康状况的 5 位数字。
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基线和治疗后 3、6、9、12、15、18、21、24 个月
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欧洲生活质量 (EQ) 视觉模拟量表 (VAS) 得分变化
大体时间：基线和治疗后 3、6、9、12、15、18、21、24 个月
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EQ VAS 在 0-100 的垂直视觉模拟量表上记录患者的自评健康状况。
这可以用作反映患者自身判断的健康结果的定量测量。
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基线和治疗后 3、6、9、12、15、18、21、24 个月
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场外无线电免疫 (OFRI) 反应的变化
大体时间：治疗后第3、6、9、12、15、18、21、24个月
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通过扫描评估场外无线电免疫 (OFRI) 反应的发生。
评估将基于 RECIST 标准。
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治疗后第3、6、9、12、15、18、21、24个月
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通过酶联免疫吸附测定 (ELISA) 的免疫反应血液生物标志物
大体时间：基线和治疗后 3、6 和 9 个月
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为了进行与治疗反应相关的相关生物标志物研究，将测量免疫反应血液生物标志物：骨桥蛋白 (OPN)、碳酸酐酶 IX (CA-IX)]、白细胞介素 6 (IL-6)、白细胞介素 8 (IL-8)、C -反应蛋白 (CRP)、癌胚抗原 (CEA)、细胞角蛋白片段 21-1 (Cyfra 21-1)、α-2-巨球蛋白 (α2M)、血清白细胞介素 2 受体 (sIL2r)、toll 样受体 4 (TLR4) )、血管内皮生长因子 (VEGF)、extradomain-B 纤连蛋白 (EDB)。
这部分研究是探索性的。
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基线和治疗后 3、6 和 9 个月
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合作者和调查者
合作者
调查人员
- 首席研究员：Philippe Lambin, MD, PhD、Maastricht University
出版物和有用的链接
一般刊物
- Olivo Pimentel V, Marcus D, van der Wiel AM, Lieuwes NG, Biemans R, Lieverse RI, Neri D, Theys J, Yaromina A, Dubois LJ, Lambin P. Releasing the brakes of tumor immunity with anti-PD-L1 and pushing its accelerator with L19-IL2 cures poorly immunogenic tumors when combined with radiotherapy. J Immunother Cancer. 2021 Mar;9(3):e001764. doi: 10.1136/jitc-2020-001764.
- Lieverse RIY, Van Limbergen EJ, Oberije CJG, Troost EGC, Hadrup SR, Dingemans AC, Hendriks LEL, Eckert F, Hiley C, Dooms C, Lievens Y, de Jong MC, Bussink J, Geets X, Valentini V, Elia G, Neri D, Billiet C, Abdollahi A, Pasquier D, Boisselier P, Yaromina A, De Ruysscher D, Dubois LJ, Lambin P. Stereotactic ablative body radiotherapy (SABR) combined with immunotherapy (L19-IL2) versus standard of care in stage IV NSCLC patients, ImmunoSABR: a multicentre, randomised controlled open-label phase II trial. BMC Cancer. 2020 Jun 15;20(1):557. doi: 10.1186/s12885-020-07055-1.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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NSCLC IV期的临床试验
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Asklepios proresearchMedical University of Vienna; Q1.6 B.V.尚未招聘NSCLC IV期
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Spanish Lung Cancer Group完全的
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Niguarda HospitalUniversity of Turin, Italy; Fondazione del Piemonte per l'Oncologia完全的
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Mylan Pharmaceuticals Inc完全的NSCLC IV期火鸡, 台湾, 越南, 克罗地亚, 印度, 俄罗斯联邦, 西班牙, 匈牙利, 波斯尼亚和黑塞哥维那, 乌克兰, 波兰, 罗马尼亚, 白俄罗斯, 保加利亚, 乔治亚州, 意大利, 菲律宾
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Shandong Provincial Hospital未知