IMMUNOterapia i stereotaktyczna radioterapia ablacyjna (IMMUNOSABR) badanie fazy II (IMMUNOSABR2)

Kryteria przyjęcia

Choroba skąpoprzerzutowa (≤5 przerzutów)

• Histologicznie potwierdzonych dorosłych pacjentów z NSCLC z ograniczonymi przerzutami, niezależnie od statusu PD-L1.

  • Dozwolone jest maksymalnie 5 zmian przerzutowych, maksymalnie dwie zmiany w mózgu o łącznej średnicy 5 cm.

Podstawowe obrazowanie SOC, np. MRI i/lub PET-CT i CT-mózg lub MRI mózgu i/lub tomografia komputerowa obejmujące co najmniej klatkę piersiową-górną część brzucha-mózg, w ciągu 6 tygodni przed randomizacją.

Jeśli pacjent ma niejasne zmiany w wątrobie lub mózgu, zaleca się wykonanie rezonansu magnetycznego zgodnie z wytycznymi ESMO.

o U pacjentów z 2 guzami płuca może być niejasne, czy pacjent ma jednocześnie 2 guzy pierwotne, czy też pierwotny guz płuca z 1 przerzutem. W takim przypadku lokalna multidyscyplinarna rada ds. guzów zdecyduje, czy pacjent ma chorobę M1, czy nie.

• Wcześniejsze leczenie: Wcześniejsze leczenie przeciwnowotworowe jest dozwolone, ale należy je przerwać na co najmniej 4 tygodnie przed randomizacją. W przypadku chemioterapii podtrzymującej terapia ta zostanie rozpoczęta dopiero po zakończeniu leczenia L19-IL2 lub tylko w przypadku leczenia Anty-PD(L)1 w trakcie terapii L19-IL2.

• Wiek 18 lat lub więcej.
• Stan sprawności WHO 0-1;
• Odpowiednia czynność szpiku kostnego, oceniona w lokalnym laboratorium (Lab): Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,0 x 109/l, liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l, hemoglobina (Hb) ≥ 6,0 mmol/l (lub 9,67 g /dL) (dopuszcza się transfuzję krwi, jeśli początkowo Hb jest za niskie);
• Odpowiednia czynność wątroby (oceniona w lokalnym laboratorium): bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) dla danej instytucji; AlAT, AspAT i fosfataza alkaliczna ≤ 2,5 x GGN dla danej placówki lub ≤ 5 w przypadku przerzutów do wątroby);
• Prawidłowa czynność nerek (oceniona w miejscowym laboratorium): klirens kreatyniny co najmniej 40 ml/min;
• Odpowiednia funkcja endokrynologiczna (TSH, FT4), lokalne wytyczne
• Pacjent jest w stanie przestrzegać procedur badania;
• Oczekiwana długość życia co najmniej 12 tygodni;
• Ujemny test ciążowy z surowicy dla kobiet w wieku rozrodczym.
• Podpisana i opatrzona datą pisemna świadoma zgoda.
• Zdolność do przestrzegania wymagań dotyczących antykoncepcji:

Niesterylizowany, aktywny seksualnie pacjent płci męskiej, którego partnerka jest w wieku rozrodczym, musi stosować dwie dopuszczalne metody kontroli urodzeń, takie jak prezerwatywa w połączeniu z kremem lub żelem plemnikobójczym od pierwszej dawki badanego leku, podczas badania i co najmniej do 12 tygodni po ostatnim podaniu badanego leku i do 5 miesięcy po ostatniej dawce leku z anty-PDL)1 jako mechanizm działania (jeśli otrzymujesz ten produkt oprócz badanego leku), jako dodatek do używanie przez partnerkę, jak opisano w następnej sekcji:

Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) i partnerzy WOCBP pacjentów płci męskiej muszą stosować, od badania przesiewowego do trzech miesięcy po podaniu ostatniego badanego leku i 4 5 miesięcy po ostatniej dawce leczenia podtrzymującego anty-PD(L)1, skuteczne metody antykoncepcji (a) wkładka wewnątrzmaciczna (IUD) lub wewnątrzmaciczny system dostarczania hormonów (IUS), b) złożona (z estrogenem i progesteronem) antykoncepcja hormonalna związana z hamowaniem owulacji (doustna, dopochwowa, przezskórna), c) antykoncepcja hormonalna z progesteronem związana wyłącznie z owulacją hamowanie (doustne, do wstrzykiwań, do implantacji), zgodnie z definicją zawartą w „Zaleceniach dotyczących antykoncepcji i testów ciążowych w badaniach klinicznych” wydanych przez Grupę ds. Facylitacji Badań Klinicznych Szefów Agencji Leków (www.hma.eu/ctfg.html).

Choroba wieloprzerzutowa (6 do 10 przerzutów)

• Histologicznie potwierdzonych dorosłych pacjentów z NSCLC z ograniczonymi przerzutami, niezależnie od statusu PD-L1.

Dopuszczalne jest minimum 6 i maksymalnie 10 zmian przerzutowych, maksymalnie dwie zmiany w mózgu o łącznej średnicy 5 cm.

Co najmniej jedna zmiana mierzalna (zgodnie z RECIST 1.1), która nie pokrywa się z PTV zmiany poddanej radioterapii.

• Poprzednie leczenie: Czas między ostatnim podaniem chemioterapii a randomizacją musi wynosić co najmniej 4 tygodnie. W przypadku chemioterapii podtrzymującej, terapia ta zostanie rozpoczęta dopiero po badaniu, jeśli e-arm, dozwolone podczas c-arm. W przypadku leczenia Anty-PD(L)1 jest to dozwolone w obu ramionach, a więc także podczas terapii L19-IL2.

• Wiek 18 lat lub starszy;
• Stan sprawności WHO 0-1;
• Odpowiednia czynność szpiku kostnego (oceniona w lokalnym laboratorium): Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,0 x 109/l, liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l, Hb ≥ 6,0 mmol/l (lub 9,67 g/dl) (to może wykonać transfuzję krwi, jeśli początkowo poziom Hb jest zbyt niski);
• Odpowiednia czynność wątroby (oceniona w lokalnym laboratorium): bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) dla danej instytucji; AlAT, AspAT i fosfataza alkaliczna ≤ 2,5 x GGN dla danej placówki lub ≤ 5 w przypadku przerzutów do wątroby);
• Prawidłowa czynność nerek (oceniona w miejscowym laboratorium): klirens kreatyniny co najmniej 40 ml/min;
• Odpowiednia funkcja endokrynologiczna (TSH, FT4), lokalne wytyczne;
• Pacjent jest w stanie przestrzegać procedur badania;
• Oczekiwana długość życia co najmniej 12 tygodni;
• Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy u kobiet w wieku rozrodczym;
• Zdolność do przestrzegania wymagań dotyczących antykoncepcji (patrz oligo)
• Podpisana i opatrzona datą pisemna świadoma zgoda.

Kryteria wyłączenia

• Ponad 10 zmian przerzutowych.
• Więcej niż 2 zmiany przerzutowe do mózgu.
• 2 przerzuty do mózgu o łącznej średnicy większej niż 5 cm.
• Pacjenci z niezakaźnym zapaleniem płuc, niewyrównaną chorobą tarczycy, zapaleniem opłucnej, zapaleniem osierdzia i rakowatością otrzewnej.
• Pacjenci, którzy otrzymali żywe szczepionki 30 dni lub mniej przed włączeniem.
• Pacjenci, którzy już aktywnie uczestniczą w innym badaniu.
• Pacjenci, którzy wymagają jednoczesnego napromieniania guza pierwotnego i zmian przerzutowych. W przypadku tych pacjentów opcją może być najpierw leczenie guza pierwotnego, chociaż nie jest to obowiązkowe w tym badaniu. Od ostatniego leczenia do randomizacji muszą upłynąć co najmniej cztery tygodnie.
• Radioterapia całego mózgu (WBRT) nie jest dozwolona, ​​chociaż jest dopuszczalna, jeśli zostanie podana co najmniej 4 tygodnie przed randomizacją lub po okresie leczenia. Pacjenci ze stabilnymi przerzutami do mózgu nie są wykluczeni.
• Wcześniejsza radioterapia obszaru, który miałby być ponownie leczony za pomocą (SAB)R, w wyniku czego obszary o wysokiej dawce nałożyły się na siebie.
• W trakcie leczenia (cykle (SAB)R i L19-IL2 niedozwolona jest terapia podtrzymująca z zastosowaniem leczenia Anty-PD(L)1 w skojarzeniu z chemioterapią).
• Inny aktywny nowotwór złośliwy lub nowotwór złośliwy w ciągu ostatnich 2 lat (z wyjątkiem miejscowego raka podstawnokomórkowego skóry/płaskonabłonkowego skóry, raka pęcherza moczowego nieinwazyjnego lub raka in situ z dowolnej lokalizacji).
• Jednoczesne podawanie glikokortykosteroidów może zmniejszać aktywność IL2 i dlatego należy ich unikać. Jednak pacjenci, u których wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe zagrażające życiu, mogą być leczeni deksametazonem, dopóki toksyczność nie ustąpi lub nie zmniejszy się do akceptowalnego poziomu (zazwyczaj stopień 1 i 2, jednak musi być oparty na uznaniu lekarza prowadzącego badanie).
• Historia alergii na podawane dożylnie białka/peptydy/przeciwciała/radiologiczne środki kontrastowe.
• HIV pozytywny; aktywne zakażenie wirusem HIV lub aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C (ocenione w lokalnym laboratorium).
• Leczenie ogólnoustrojowe kortykosteroidami (odpowiednik >10 mg prednizonu na dobę) lub interferonem alfa lub lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni przed randomizacją. Dozwolone są sterydy miejscowe lub wziewne. Jeśli pacjent musi nieoczekiwanie przyjąć lek immunosupresyjny podczas badania, będzie to dozwolone, ale zdecydowanie zaleca się jak najszybsze zmniejszenie dawki.
• Wcześniejsza historia przeszczepu narządu, w tym autologicznego przeszczepu komórek macierzystych.
• Ostre lub podostre zespoły wieńcowe w ciągu ostatniego roku, ostra choroba zapalna serca, niewydolność serca NYHA > 2 lub nieodwracalne zaburzenia rytmu serca.
• Znane upośledzenie funkcji serca zdefiniowane jako frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50% (lub poniżej dolnej granicy normy miejsca badania) mierzone metodą MUGA lub ECHO.
• Niekontrolowana choroba nadciśnieniowa; (ciśnienie skurczowe (SBP) ≥160 lub ciśnienie rozkurczowe (DBP) ≥100 mm Hg podczas dwóch pomiarów).
• Historia lub dowód aktywnej choroby autoimmunologicznej.
• Ciężka retinopatia cukrzycowa (neoangiogeneza kierowana przez L19 poza guzem).
• Poważny uraz, w tym chirurgia onkologiczna, ale z wyłączeniem mniejszych zabiegów, takich jak umieszczenie cewnika porth-à-cath lub biopsja chirurgiczna, w ciągu 4 tygodni przed randomizacją (neoangiogeneza, na którą ukierunkowany jest L19 poza guzem).
• Każdy podstawowy stan psychiczny, medyczny lub psychiatryczny, który w opinii badacza spowoduje, że podawanie badanego leku będzie niebezpieczne lub utrudni interpretację wyników badania. Niestabilne lub poważne współistniejące niekontrolowane schorzenia.
• Ciąża lub karmienie piersią; dobrze wiadomo, że ED-B, cel obu L19IL2, ulega ekspresji w różnych tkankach płodowych. Ponadto leczenie anty-PD(L)1 może zwiększać ryzyko zaburzeń o podłożu immunologicznym. Dlatego będzie przeciwwskazany dla kobiet w ciąży lub karmiących piersią.