ИММУНОтерапия и стереотаксическая аблативная лучевая терапия (IMMUNOSABR) - исследование фазы II (IMMUNOSABR2)

Критерии включения

Олигометастатическое заболевание (≤5 метастазов)

• Гистологически подтвержденные ограниченные метастазы у взрослых пациентов с НМРЛ, независимо от статуса PD-L1.

  • Допускается не более 5 метастатических поражений, не более двух поражений головного мозга с общим кумулятивным диаметром 5 см.

Базовая визуализация SOC, например, МРТ и/или ПЭТ-КТ и КТ головного мозга, или МРТ головного мозга и/или КТ-сканирование, по крайней мере, с охватом грудной клетки-верхней части живота-мозга в течение 6 недель до рандомизации.

Если у пациента есть неясные поражения печени или головного мозга, рекомендуется выполнить МРТ в соответствии с рекомендациями ESMO.

o У пациентов с 2 опухолями легкого может быть неясно, есть ли у пациента 2 сопутствующие первичные опухоли или первичная опухоль легкого с 1 метастазом. В этом случае местный междисциплинарный консилиум по опухолям будет решать, есть ли у пациента заболевание M1 или нет.

• Предшествующее лечение: Предшествующее лечение рака разрешено, но должно быть прекращено как минимум за 4 недели до рандомизации. В случае поддерживающей химиотерапии эта терапия будет начата только после окончания лечения L19-IL2 или только в случае лечения анти-PD(L)1 во время терапии L19-IL2.

• Возраст от 18 лет и старше.
• Статус эффективности ВОЗ 0-1;
• Адекватная функция костного мозга, оцененная в местной лаборатории (лаборатория): абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,0 x 109/л, количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л, гемоглобин (Hb) ≥ 6,0 ммоль/л (или 9,67 г). /дл) (допускается переливание крови при изначально низком Hb);
• Адекватная функция печени (оценивается в местной лаборатории): общий билирубин ≤ 1,5 x верхний предел нормы (ВГН) для учреждения; АЛТ, АСТ и щелочная фосфатаза ≤ 2,5 x ВГН для учреждения или ≤ 5 в случае метастазов в печень);
• Адекватная функция почек (оценивается в местной лаборатории): клиренс креатинина не менее 40 мл/мин;
• Адекватная эндокринная функция (ТТГ, FT4), местные рекомендации
• Пациент способен соблюдать процедуры исследования;
• Продолжительность жизни не менее 12 недель;
• Отрицательный сывороточный тест на беременность у женщин детородного возраста.
• Подписанное и датированное письменное информированное согласие.
• Способность соблюдать требования контрацепции:

Нестерилизованный, сексуально активный пациент мужского пола с партнершей детородного возраста должен использовать два допустимых метода контроля рождаемости, такие как презерватив в сочетании со спермицидным кремом или гелем из первой дозы исследуемого лекарства, во время исследования и, по крайней мере, до 12 недель после последнего приема исследуемого препарата и до 5 месяцев после приема последней дозы препарата с анти-PDL)1 в качестве механизма действия (если вы получаете этот продукт помимо исследуемого препарата), в качестве дополнения к использование партнером-женщиной, как описано в следующем разделе:

Женщины детородного возраста (WOCBP) и партнеры WOCBP пациентов-мужчин должны использовать эффективные методы контрацепции с момента скрининга до трех месяцев после последнего приема исследуемого препарата и 4,5 месяцев после последней дозы поддерживающей терапии анти-PD(L)1. ((а) ВМС (ВМС) или система доставки внутриматочных гормонов (ВМС), б) комбинированная (с эстрогеном и прогестероном) гормональная контрацепция, связанная с ингибированием овуляции (пероральная, интравагинальная, трансдермальная), в) гормональная контрацепция с прогестероном, связанная только с овуляцией ингибирование (пероральное, инъекционное, имплантируемое), как определено в «Рекомендациях по контрацепции и тестированию на беременность в клинических испытаниях», выпущенных Группой содействия клиническим испытаниям Главы медицинских учреждений (www.hma.eu/ctfg.html).

Полиметастатическое заболевание (от 6 до 10 метастазов)

• Гистологически подтвержденные ограниченные метастазы у взрослых пациентов с НМРЛ, независимо от статуса PD-L1.

Допускается минимум 6 и максимум 10 метастатических поражений, максимум два поражения головного мозга с общим кумулятивным диаметром 5 см.

По крайней мере одно измеримое поражение (в соответствии с RECIST 1.1), которое не совпадает с PTV поражения, подвергнутого лучевой терапии.

• Предшествующее лечение: время между последним введением химиотерапии и рандомизацией должно составлять не менее 4 недель. В случае поддерживающей химиотерапии эта терапия будет начата только после исследования, если электронная группа разрешена во время c-группы. В случае лечения анти-PD(L)1 это разрешено на обеих руках, а также во время терапии L19-IL2.

• Возраст от 18 лет и старше;
• Статус эффективности ВОЗ 0-1;
• Адекватная функция костного мозга (оценивается в местной лаборатории): абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,0 x 109/л, количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л, гемоглобин ≥ 6,0 ммоль/л (или 9,67 г/дл) (это разрешено делать переливание крови, если гемоглобин изначально слишком низкий);
• Адекватная функция печени (оценивается в местной лаборатории): общий билирубин ≤ 1,5 x верхний предел нормы (ВГН) для учреждения; АЛТ, АСТ и щелочная фосфатаза ≤ 2,5 x ВГН для учреждения или ≤ 5 в случае метастазов в печень);
• Адекватная функция почек (оценивается в местной лаборатории): клиренс креатинина не менее 40 мл/мин;
• Адекватная эндокринная (ТТГ, FT4) функция, местные рекомендации;
• Пациент способен соблюдать процедуры исследования;
• Продолжительность жизни не менее 12 недель;
• Отрицательный сывороточный тест на беременность для женщин детородного возраста;
• Способность соблюдать требования контрацепции (см. oligo)
• Подписанное и датированное письменное информированное согласие.

Критерий исключения

• Более 10 метастатических поражений.
• Более 2 метастатических поражений головного мозга.
• 2 метастаза в головной мозг с кумулятивным диаметром более 5 см.
• Больные неинфекционным пневмонитом, неконтролируемым заболеванием щитовидной железы, плевритом, перикардитом и карциноматозным перитонитом.
• Пациенты, получившие живые вакцины за 30 или менее дней до включения в исследование.
• Пациенты, которые уже активно участвуют в другом исследовании.
• Пациенты, которым необходимо одновременное облучение первичной опухоли и метастатического поражения(й). Для этих пациентов может быть вариантом сначала лечить первичную опухоль, хотя это не является обязательным для данного исследования. Между последним лечением и рандомизацией должно пройти не менее четырех недель.
• Лучевая терапия всего головного мозга (WBRT) не разрешена, хотя она допустима, если проводится не менее чем за 4 недели до рандомизации или после периода лечения. Не исключены пациенты со стабильными метастазами в головной мозг.
• Предыдущая лучевая терапия в области, которая будет повторно обработана (SAB) R, что приводит к перекрытию областей с высокой дозой.
• Поддерживающая терапия анти-PD(L)1 в сочетании с химиотерапией не допускается во время лечения (циклы (SAB)R и L19-IL2).
• Другое активное злокачественное новообразование или злокачественное новообразование в течение последних 2 лет (за исключением локализованной базально- или плоскоклеточной карциномы кожи, неинвазивной карциномы мочевого пузыря или карциномы in situ любой локализации).
• Одновременно вводимые глюкокортикоиды могут снижать активность ИЛ-2, поэтому их следует избегать. Тем не менее, пациентов, у которых развиваются опасные для жизни признаки или симптомы, можно лечить дексаметазоном до тех пор, пока токсичность не исчезнет или не снизится до приемлемого уровня (обычно степень 1 и 2, однако она должна основываться на усмотрении врача-исследователя).
• Аллергия на внутривенно вводимые белки/пептиды/антитела/рентгеноконтрастные вещества в анамнезе.
• ВИЧ-положительный; активная ВИЧ-инфекция или активный гепатит B или C (оценка в местной лаборатории).
• Системное лечение либо кортикостероидами (>10 мг эквивалента преднизолона в день), либо интерфероном альфа, либо иммунодепрессантами в течение 14 дней до рандомизации. Разрешены местные или ингаляционные стероиды. Если пациенту необходимо неожиданно принять иммунодепрессанты во время исследования, это будет разрешено, но настоятельно рекомендуется как можно скорее снизить дозу.
• Пересадка органов в анамнезе, включая трансплантацию аутологичных стволовых клеток.
• Острые или подострые коронарные синдромы в течение последнего года, острые воспалительные заболевания сердца, сердечная недостаточность NYHA > 2 или необратимые сердечные аритмии.
• Известное нарушение сердечной функции, определяемое как фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50 % (или ниже нижнего предела нормы в месте исследования) по данным MUGA или ECHO.
• Неконтролируемая гипертоническая болезнь; (систолическое артериальное давление (САД) ≥160 или диастолическое артериальное давление (ДАД) ≥100 мм рт.ст. при двух измерениях).
• История или признаки активного аутоиммунного заболевания.
• Тяжелая диабетическая ретинопатия (неоангиогенез, на который нацелен L19 вне опухоли).
• Серьезная травма, включая онкологические операции, но исключая более мелкие процедуры, такие как катетеризация или хирургическая биопсия, в течение 4 недель до рандомизации (неоангиогенез, на который нацелен L19 вне опухоли).
• Любое лежащее в основе психическое, медицинское или психиатрическое состояние, которое, по мнению исследователя, сделает введение исследуемого препарата опасным или затруднит интерпретацию результатов исследования. Нестабильные или серьезные сопутствующие неконтролируемые медицинские состояния.
• Беременность или кормление грудью; хорошо известно, что ED-B, мишень обоих L19IL2, экспрессируется в различных тканях плода. Кроме того, лечение анти-PD(L)1 может увеличить риск иммуноопосредованных заболеваний. Поэтому он будет противопоказан беременным или кормящим женщинам.