IMMUNOterapi och stereootaktisk ABlativ strålterapi (IMMUNOSABR) en fas II-studie (IMMUNOSABR2)

Inklusionskriterier

Oligometastatisk sjukdom (≤5 metastaser)

• Histologiskt bekräftade begränsade metastaserande vuxna NSCLC-patienter, oavsett PD-L1-status.

  • Maximalt 5 metastaserande lesioner, högst två hjärnskador med en total kumulativ diameter på 5 cm tillåts.

SOC baslinjeavbildning t.ex. MRT och/eller PET-CT och CT-hjärna eller MRT-hjärna och/eller CT-skanning med åtminstone täckande thorax-övre buk-hjärna, inom 6 veckor före randomisering.

Om en patient har oklara lesioner i levern eller hjärnan bör en MRT rekommenderas enligt ESMO:s riktlinjer.

o Hos patienter med 2 lungtumörer kan det vara oklart om patienten har 2 samtidiga primärtumörer eller en primär lungtumör med 1 metastas. I detta fall kommer den lokala multidisciplinära tumörnämnden att avgöra om patienten har en M1-sjukdom eller inte.

• Tidigare behandling: Tidigare cancerbehandlingar är tillåtna men måste avbrytas i minst 4 veckor innan randomisering. Vid underhållskemoterapi kommer denna terapi att påbörjas först efter avslutad L19-IL2-behandling eller endast vid behandling med Anti-PD(L)1, under L19-IL2-behandling.

• Ålder 18 år eller äldre.
• WHO prestationsstatus 0-1;
• Tillräcklig benmärgsfunktion, utvärderad i det lokala laboratoriet (lab): Absolut neutrofilantal (ANC) på ≥ 1,0 x 109 /L, antal trombocyter ≥ 100 x 109/L, Hemoglobin (Hb) ≥ 6,0 mmol/L (eller 9,67 g) /dL) (det är tillåtet att ge en blodtransfusion om Hb initialt är för lågt);
• Adekvat leverfunktion (utvärderad i det lokala labbet): totalt bilirubin ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN) för institutionen; ALAT, ASAT och alkaliskt fosfatas ≤ 2,5 x ULN för institutionen eller ≤ 5 vid levermetastaser);
• Adekvat njurfunktion (utvärderad i det lokala labbet): kreatininclearance på minst 40 ml/min;
• Adekvat endokrin (TSH, FT4) funktion, lokala riktlinjer
• Patienten är kapabel att följa studieprocedurer;
• förväntad livslängd på minst 12 veckor;
• Negativt serumgraviditetstest för kvinnor i fertil ålder.
• Undertecknat och daterat skriftligt informerat samtycke.
• Förmåga att uppfylla krav på preventivmedel:

Icke-steriliserad, sexuellt aktiv manlig patient med en kvinnlig partner som är i fertil ålder måste använda två acceptabla preventivmetoder som en kondom kombinerad med spermiedödande kräm eller gel från den första dosen av studiemedicinen, under studien och minst upp till 12 veckor efter den senaste administreringen av studieläkemedlet och upp till 5 månader efter den sista dosen av läkemedlet med anti-PDL)1 som verkningsmekanism (om du får denna produkt vid sidan av studieläkemedlet), som tillägg till den kvinnliga partnerns användning av det som beskrivs i följande avsnitt:

Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) och WOCBP-partner till manliga patienter måste använda, från screening till tre månader efter den senaste studieläkemedlets administrering och 4 5 månader efter sista dosen av anti-PD(L)1 underhållsbehandling, effektiva preventivmetoder ((a) spiral (IUD) eller intrauterint hormontillförselsystem (IUS), b) kombinerat (med östrogen och progesteron) hormonellt preventivmedel förknippat med ägglossningshämning (oralt, intravaginalt, transdermalt), c) hormonellt preventivmedel med progesteron endast förknippat med ägglossning hämning (oral, injicerbar, implanterbar), enligt definitionen av "Rekommendationer för preventivmedel och graviditetstest i kliniska prövningar" som utfärdats av chefen för läkemedelsmyndigheternas Clinical Trial Facilitation Group (www.hma.eu/ctfg.html).

Polymetastatisk sjukdom (6 till 10 metastaser)

• Histologiskt bekräftade begränsade metastaserande vuxna NSCLC-patienter, oavsett PD-L1-status.

Minst 6 och maximalt 10 metastaserande lesioner, högst två hjärnskador med en total kumulativ diameter på 5 cm är tillåtna.

Minst en mätbar lesion (enligt RECIST 1.1) som inte har någon överlappning med PTV för lesionen som utsatts för strålbehandling.

• Tidigare behandling: Tiden mellan den senaste administreringen av kemoterapi och randomiseringen måste vara minst 4 veckor. Vid underhållskemoterapi kommer denna terapi endast att påbörjas efter studien om e-arm, tillåts under c-arm. Vid Anti-PD(L)1-behandling är detta tillåtet i båda armarna, så även under L19-IL2-behandling.

• Ålder 18 år eller äldre;
• WHO prestationsstatus 0-1;
• Tillräcklig benmärgsfunktion (utvärderad i det lokala labbet): Absolut neutrofilantal (ANC) på ≥ 1,0 x 109 /L, trombocytantal ≥ 100 x 109/L, Hb ≥ 6,0 mmol/L (eller 9,67 g/dL) (it får ge en blodtransfusion om Hb initialt är för lågt);
• Adekvat leverfunktion (utvärderad i det lokala labbet): totalt bilirubin ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN) för institutionen; ALAT, ASAT och alkaliskt fosfatas ≤ 2,5 x ULN för institutionen eller ≤ 5 vid levermetastaser);
• Adekvat njurfunktion (utvärderad i det lokala labbet): kreatininclearance på minst 40 ml/min;
• Adekvat endokrin (TSH, FT4) funktion, lokala riktlinjer;
• Patienten är kapabel att följa studieprocedurer;
• förväntad livslängd på minst 12 veckor;
• Negativt serumgraviditetstest för kvinnor i fertil ålder;
• Förmåga att uppfylla kraven på preventivmedel (se oligo)
• Undertecknat och daterat skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier

• Mer än 10 metastaserande lesioner.
• Mer än 2 metastaserande hjärnskador.
• 2 hjärnmetastaser med en kumulativ diameter större än 5 cm.
• Patienter med icke-infektiös pneumonit, okontrollerad sköldkörtelsjukdom, pleurit, perikardit och peritonit carcinomatosis.
• Patienter som fick levande vaccin 30 dagar eller färre före registreringen.
• Patienter som redan deltar aktivt i en annan studie.
• Patienter som behöver samtidig strålning på primärtumören och metastaserande lesioner. För dessa patienter kan det vara ett alternativ att behandla primärtumören först, även om detta inte är obligatoriskt för denna studie. Det måste gå minst fyra veckor mellan senaste behandling och randomisering.
• Helhjärna strålbehandling (WBRT) är inte tillåten, även om den accepteras när den ges minst 4 veckor före randomisering eller efter behandlingsperioden. Patienter med stabila hjärnmetastaser är inte uteslutna.
• Tidigare strålbehandling till ett område som skulle återbehandlas av (SAB)R, vilket resulterade i överlappning av högdosområdena.
• Underhållsbehandling med Anti-PD(L)1-behandling kombinerad med kemoterapi är inte tillåten under behandling ((SAB)R- och L19-IL2-cykler).
• Annan aktiv malignitet eller malignitet under de senaste 2 åren (förutom lokaliserat hudbasal-/skivepitelcancer, icke-muskelinvasivt urinblåsankarcinom eller in situ-karcinom från vilken plats som helst).
• Samtidig administrering av glukokortikoider kan minska aktiviteten av IL2 och bör därför undvikas. Patienter som utvecklar livshotande tecken eller symtom kan dock behandlas med dexametason tills toxiciteten försvinner eller minskar till en acceptabel nivå (vanligtvis grad 1 och 2, men måste baseras på forskningsläkarens bedömning).
• Historik med allergi mot intravenöst administrerade proteiner/peptider/antikroppar/radiografiska kontrastmedel.
• Hivpositiv; aktiv HIV-infektion, eller aktiv hepatit B eller C (bedöms i lokalt labb).
• Systemisk behandling med antingen kortikosteroid (>10 mg dagliga prednisonekvivalenter) eller interferon alfa eller immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar före randomisering. Aktuella eller inhalationssteroider är tillåtna. Om en patient behöver ta oväntat immunsuppressiv medicin under prövningen kommer det att vara tillåtet men att minska dosen så snart som möjligt rekommenderas starkt.
• Tidigare organtransplantation, inklusive autolog stamcellstransplantation.
• Akuta eller subakuta kranskärlssyndrom under det senaste året, akut inflammatorisk hjärtsjukdom, hjärtinsufficiens NYHA > 2 eller irreversibla hjärtarytmier.
• En känd försämrad hjärtfunktion definierad som vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) < 50 % (eller under studieplatsens nedre normalgräns) mätt med MUGA eller ECHO.
• Okontrollerad hypertensiv sjukdom; (systoliskt blodtryck (SBP) ≥160 eller diastoliskt blodtryck (DBP) ≥100 mm Hg under två mätningar).
• Historik eller bevis på aktiv autoimmun sjukdom.
• Svår diabetisk retinopati (neoangiogenes riktad mot L19 utanför tumören).
• Stort trauma, inklusive onkologisk kirurgi, men exklusive mindre procedurer som placering av porth-à-cath eller kirurgisk biopsi, inom 4 veckor före randomisering (neoangiogenes riktad mot L19 utanför en tumör).
• Varje underliggande psykiskt, medicinskt eller psykiatriskt tillstånd som enligt utredarens uppfattning kommer att göra administrering av studieläkemedlet farligt eller hindra tolkningen av studieresultat. Instabila eller allvarliga samtidiga okontrollerade medicinska tillstånd.
• Graviditet eller amning; det är välkänt att ED-B, målet för både L19IL2, uttrycks i en mängd olika fostervävnader. Dessutom kan anti-PD(L)1-behandling öka risken för immunmedierade störningar. Därför kommer det att vara kontraindicerat för gravida eller ammande kvinnor.