IMMUNOterápia és sztereotaktikus ABlatív sugárterápia (IMMUNOSABR) II. fázisú vizsgálat (IMMUNOSABR2)

Bevételi kritériumok

Oligometasztatikus betegség (≤5 áttét)

• Szövettanilag igazolt, korlátozott mértékben metasztatikus felnőtt NSCLC betegek, függetlenül a PD-L1 státusztól.

  • Legfeljebb 5 áttétes lézió, legfeljebb két agyi lézió megengedett, összesen 5 cm kumulatív átmérővel.

SOC kiindulási képalkotás, pl. MRI és/vagy PET-CT és CT-agy vagy MRI agy és/vagy CT-vizsgálat legalább a mellkas-felső has-agy területére kiterjedően, a randomizációt megelőző 6 héten belül.

Ha a betegnek tisztázatlan máj- vagy agyi elváltozásai vannak, javasoljuk, hogy az ESMO irányelveit követve végezzenek MRI-t.

o 2 tüdőtumorban szenvedő betegeknél nem egyértelmű, hogy a betegnek 2 egyidejű primer daganata van, vagy 1 áttéttel rendelkező primer tüdődaganat. Ebben az esetben a helyi multidiszciplináris tumorbizottság dönti el, hogy a betegnek M1-es betegsége van-e vagy sem.

• Korábbi kezelés: A korábbi rákkezelések megengedettek, de a randomizálás előtt legalább 4 héttel abba kell hagyni. Fenntartó kemoterápia esetén ezt a terápiát csak az L19-IL2 kezelés befejezése után, vagy csak Anti-PD(L)1 kezelés esetén, az L19-IL2 kezelés alatt kezdjük meg.

• 18 éves vagy idősebb.
• WHO teljesítmény állapota 0-1;
• Megfelelő csontvelő-működés, helyi laboratóriumban (Labor): abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,0 x 109 /L, vérlemezkeszám ≥ 100 x 109/L, hemoglobin (Hb) ≥ 6,0 mmol/l (vagy 9,67 g) /dL) (engedélyezett vérátömlesztés, ha a Hb kezdetben túl alacsony);
• Megfelelő májfunkció (a helyi laborban kiértékelve): összbilirubin ≤ 1,5-szerese a normál felső határának (ULN) az intézményben; ALT, AST és alkalikus foszfatáz ≤ 2,5 x ULN az intézményben vagy ≤ 5 májmetasztázis esetén);
• Megfelelő vesefunkció (a helyi laborban értékelve): kreatinin-clearance legalább 40 ml/perc;
• Megfelelő endokrin (TSH, FT4) funkció, helyi irányelvek
• A beteg képes megfelelni a vizsgálati eljárásoknak;
• Várható élettartam legalább 12 hét;
• Negatív szérum terhességi teszt fogamzóképes korú nők számára.
• Aláírt és keltezett írásos tájékozott hozzájárulás.
• Képesség a fogamzásgátlási követelmények teljesítésére:

A nem sterilizált, szexuálisan aktív férfibetegnek fogamzóképes korú női partnerrel két elfogadható fogamzásgátlási módszert kell alkalmaznia, például óvszert spermicid krémmel vagy géllel kombinálva a vizsgálati gyógyszer első adagjától kezdve a vizsgálat során és legalább legfeljebb 12 héttel a vizsgált gyógyszer utolsó beadása után és legfeljebb 5 hónapig az utolsó anti-PDL-t tartalmazó gyógyszer adag beadása után)1 hatásmechanizmusként (ha ezt a készítményt a vizsgált gyógyszer mellett kapja), kiegészítésként a női partner által a következő szakaszban leírtak szerint:

A fogamzóképes nők (WOCBP) és a férfi betegek WOCBP partnerei kötelesek hatékony fogamzásgátlási módszereket alkalmazni a szűréstől az utolsó vizsgálati gyógyszer beadását követő három hónapig, valamint az utolsó adag anti-PD(L)1 fenntartó kezelést követő 4-5 hónapig. (a) IUD (IUD) vagy intrauterin hormonszállító rendszer (IUS), b) kombinált (ösztrogénnel és progeszteronnal) hormonális fogamzásgátlás ovulációgátlással (orális, intravaginális, transzdermális), c) hormonális fogamzásgátlás progeszteronnal, amely csak peteéréssel jár gátlás (orális, injekciózható, beültethető), az Orvosi Ügynökségek Klinikai Vizsgálatok Facilitációs Csoportja (www.hma.eu/ctfg.html) által kiadott „Ajánlások fogamzásgátlásra és terhességi tesztekre a klinikai vizsgálatok során” című dokumentumban meghatározottak szerint.

Polimetasztatikus betegség (6-10 áttét)

• Szövettanilag igazolt, korlátozott mértékben metasztatikus felnőtt NSCLC betegek, függetlenül a PD-L1 státusztól.

Minimum 6 és maximum 10 áttétes lézió, legfeljebb két agyi lézió, összesen 5 cm kumulatív átmérővel.

Legalább egy mérhető lézió (a RECIST 1.1 szerint), amely nincs átfedésben a sugárkezelésnek alávetett lézió PTV-jével.

• Korábbi kezelés: Az utolsó kemoterápia alkalmazása és a randomizáció közötti időnek legalább 4 hétnek kell lennie. Fenntartó kemoterápia esetén ezt a terápiát csak a vizsgálat után kezdjük meg, ha az e-arm, a c-arm során engedélyezett. Anti-PD(L)1 kezelés esetén ez mindkét karban megengedett, így az L19-IL2 terápia során is.

• 18 éves vagy idősebb;
• WHO teljesítmény állapota 0-1;
• Megfelelő csontvelő-funkció (helyi laborban értékelve): Abszolút Neutrophil Szám (ANC) ≥ 1,0 x 109 /L, thrombocytaszám ≥ 100 x 109/L, Hb ≥ 6,0 mmol/L (vagy 9,67 g/dl) (it) vérátömlesztést végezhet, ha a Hb kezdetben túl alacsony);
• Megfelelő májfunkció (a helyi laborban kiértékelve): összbilirubin ≤ 1,5-szerese a normál felső határának (ULN) az intézményben; ALT, AST és alkalikus foszfatáz ≤ 2,5 x ULN az intézményben vagy ≤ 5 májmetasztázis esetén);
• Megfelelő vesefunkció (a helyi laborban értékelve): kreatinin-clearance legalább 40 ml/perc;
• Megfelelő endokrin (TSH, FT4) funkció, helyi irányelvek;
• A beteg képes megfelelni a vizsgálati eljárásoknak;
• Várható élettartam legalább 12 hét;
• Negatív szérum terhességi teszt fogamzóképes korú nők számára;
• Képes betartani a fogamzásgátlási követelményeket (lásd oligo)
• Aláírt és keltezett írásos tájékozott hozzájárulás.

Kizárási kritériumok

• Több mint 10 metasztatikus elváltozás.
• Több mint 2 agyi metasztatikus elváltozás.
• 2 agyi metasztázis, amelyek kumulatív átmérője nagyobb, mint 5 cm.
• Nem fertőző tüdőgyulladásban, kontrollálatlan pajzsmirigybetegségben, mellhártyagyulladásban, szívburokgyulladásban és peritonitis carcinomatosisban szenvedő betegek.
• Azok a betegek, akik a felvétel előtt 30 nappal vagy kevesebbel kaptak élő vakcinát.
• Olyan betegek, akik már aktívan részt vesznek egy másik vizsgálatban.
• Olyan betegek, akiknek egyidejű sugárzásra van szükségük az elsődleges daganaton és a metasztatikus elváltozás(ok)on. Ezeknél a betegeknél lehetőség lehet először az elsődleges daganat kezelésére, bár ez nem kötelező ebben a vizsgálatban. Az utolsó kezelés és a randomizálás között legalább négy hétnek kell eltelnie.
• A teljes agy sugárkezelése (WBRT) nem megengedett, bár elfogadott, ha legalább 4 héttel a randomizáció előtt vagy a kezelési időszak után adják. A stabil agyi metasztázisokkal rendelkező betegek nem zárhatók ki.
• Korábbi sugárkezelés olyan területen, amelyet (SAB)R újra kezelne, ami a nagy dózisú területek átfedését eredményezi.
• Az Anti-PD(L)1 kezeléssel és kemoterápiával kombinált fenntartó terápia nem megengedett a kezelés alatt ((SAB)R és L19-IL2 ciklusok.
• Egyéb aktív rosszindulatú vagy rosszindulatú daganat az elmúlt 2 évben (kivéve lokalizált bőr bazális/laphámrák, nem izom-invazív hólyagkarcinóma vagy bármely helyről származó in situ carcinoma).
• Az egyidejűleg alkalmazott glükokortikoidok csökkenthetik az IL2 aktivitását, ezért kerülni kell. Azok a betegek azonban, akiknél életveszélyes jelek vagy tünetek jelentkeznek, dexametazonnal kezelhetők mindaddig, amíg a toxicitás megszűnik vagy elfogadható szintre csökken (általában az 1. és 2. fokozatot, azonban a kutatóorvos döntése alapján kell meghatározni).
• Intravénásan beadott fehérjékre/peptidekre/antitestekre/radiográfiás kontrasztanyagokra való allergia anamnézisében.
• HIV-pozitív; aktív HIV-fertőzés vagy aktív hepatitis B vagy C (helyi laboratóriumban értékelik).
• Szisztémás kezelés kortikoszteroiddal (>10 mg napi prednizon ekvivalens) vagy interferon alfa vagy immunszuppresszív gyógyszerekkel a randomizációt megelőző 14 napon belül. Helyi vagy inhalációs szteroidok megengedettek. Ha a páciensnek váratlanul immunszuppresszív gyógyszert kell szednie a vizsgálat során, ez megengedett, de erősen javasolt az adag mielőbbi csökkentése.
• Korábbi szervátültetés, beleértve az autológ őssejt-transzplantációt.
• Akut vagy szubakut koronária szindrómák az elmúlt évben, akut gyulladásos szívbetegség, szívelégtelenség NYHA > 2 vagy irreverzibilis szívritmuszavarok.
• Ismert károsodott szívműködés, amelyet úgy határoztak meg, hogy a bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < 50 % (vagy a vizsgálati hely alsó határa alatt van), MUGA vagy ECHO mérés szerint.
• Nem kontrollált hipertóniás betegség; (a szisztolés vérnyomás (SBP) ≥160 vagy a diasztolés vérnyomás (DBP) ≥100 Hgmm két mérés során).
• Aktív autoimmun betegség anamnézisében vagy bizonyítékaiban.
• Súlyos diabéteszes retinopátia (neoangiogenezis, amelyet az L19 céloz a daganaton kívül).
• Súlyos trauma, beleértve az onkológiai sebészetet, de nem számítva az olyan kisebb beavatkozásokat, mint a porth-à-cath vagy a sebészeti biopszia, a randomizációt megelőző 4 héten belül (a daganaton kívüli L19 által célzott neoangiogenezis).
• Minden olyan mögöttes mentális, egészségügyi vagy pszichiátriai állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint veszélyessé teszi a vizsgálati gyógyszer beadását vagy akadályozza a vizsgálati eredmények értelmezését. Instabil vagy súlyos egyidejű, kontrollálatlan egészségügyi állapotok.
• Terhesség vagy szoptatás; jól ismert, hogy az ED-B, mindkét L19IL2 célpontja, számos magzati szövetben expresszálódik. Ezenkívül az anti-PD(L)1 kezelés növelheti az immunmediált rendellenességek kockázatát. Ezért terhes és szoptató nők számára ellenjavallt.