IMMUNOtherapie und stereotaktische ablative Strahlentherapie (IMMUNOSABR) eine Phase-II-Studie (IMMUNOSABR2)

Einschlusskriterien

Oligometastatische Erkrankung (≤5 Metastasen)

• Histologische bestätigte begrenzt metastasierte erwachsene NSCLC-Patienten, unabhängig vom PD-L1-Status.

  • Maximal 5 metastatische Läsionen, maximal zwei Hirnläsionen mit einem kumulativen Gesamtdurchmesser von 5 cm sind erlaubt.

SOC-Ausgangsbildgebung, z. B. MRT und/oder PET-CT und CT des Gehirns oder MRT des Gehirns und/oder CT-Scan mit mindestens Abdeckung von Thorax-Oberbauch-Gehirn, innerhalb von 6 Wochen vor der Randomisierung.

Wenn ein Patient unklare Läsionen in der Leber oder im Gehirn hat, wird gemäß den ESMO-Richtlinien eine MRT empfohlen.

o Bei Patienten mit 2 Lungentumoren kann unklar sein, ob der Patient 2 gleichzeitige Primärtumoren oder einen primären Lungentumor mit 1 Metastase hat. In diesem Fall entscheidet das örtliche multidisziplinäre Tumorboard, ob der Patient an einer M1-Erkrankung leidet oder nicht.

• Vorherige Behandlung: Vorherige Krebsbehandlungen sind erlaubt, müssen aber mindestens 4 Wochen vor der Randomisierung unterbrochen werden. Im Falle einer Erhaltungschemotherapie wird diese Therapie erst nach Ende der L19-IL2-Behandlung oder nur im Falle einer Anti-PD(L)1-Behandlung während der L19-IL2-Therapie begonnen.

• Alter von 18 Jahren oder älter.
• WHO-Leistungsstatus 0-1;
• Angemessene Knochenmarkfunktion, bewertet im lokalen Labor (Labor): Absolute Neutrophilenzahl (ANC) von ≥ 1,0 x 109 /L, Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/L, Hämoglobin (Hb) ≥ 6,0 mmol/L (oder 9,67 g /dL) (es ist erlaubt, eine Bluttransfusion zu geben, wenn Hb anfänglich zu niedrig ist);
• Angemessene Leberfunktion (bewertet im örtlichen Labor): Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) für die Institution; ALT, AST und alkalische Phosphatase ≤ 2,5 x ULN für die Institution oder ≤ 5 im Fall von Lebermetastasen);
• Angemessene Nierenfunktion (bewertet im örtlichen Labor): Kreatinin-Clearance von mindestens 40 ml/min;
• Angemessene endokrine (TSH, FT4) Funktion, lokale Richtlinien
• Der Patient ist in der Lage, die Studienverfahren einzuhalten;
• Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen;
• Negativer Serum-Schwangerschaftstest für Frauen im gebärfähigen Alter.
• Unterschriebene und datierte schriftliche Einverständniserklärung.
• Fähigkeit zur Einhaltung der Verhütungsvorschriften:

Nicht sterilisierter, sexuell aktiver männlicher Patient mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter muss während der Studie und mindestens zwei akzeptable Verhütungsmethoden wie ein Kondom in Kombination mit spermizider Creme oder Gel ab der ersten Dosis des Studienmedikaments anwenden bis zu 12 Wochen nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments und bis zu 5 Monate nach der letzten Dosis des Arzneimittels mit Anti-PDL)1 als Wirkmechanismus (wenn Sie dieses Produkt neben dem Studienmedikament erhalten), als Zusatz zu die Verwendung durch die Partnerin, wie im folgenden Abschnitt beschrieben:

Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) und WOCBP-Partner männlicher Patienten müssen vom Screening bis drei Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments und 4 bis 5 Monate nach der letzten Dosis der Anti-PD(L)1-Erhaltungsbehandlung wirksame Verhütungsmethoden anwenden ((a) IUP (IUP) oder intrauterines Hormonabgabesystem (IUS), b) kombinierte (mit Östrogen und Progesteron) hormonelle Kontrazeption in Verbindung mit Ovulationshemmung (oral, intravaginal, transdermal), c) hormonelle Kontrazeption mit Progesteron nur in Verbindung mit Ovulation Hemmung (oral, injizierbar, implantierbar), wie in den „Empfehlungen für Verhütungs- und Schwangerschaftstests in klinischen Studien“ definiert, herausgegeben von der Clinical Trial Facilitation Group des Head of Medicine Agencies (www.hma.eu/ctfg.html).

Polymetastasierte Erkrankung (6 bis 10 Metastasen)

• Histologisch bestätigte begrenzt metastasierte erwachsene NSCLC-Patienten, unabhängig vom PD-L1-Status.

Es sind mindestens 6 und maximal 10 Metastasen, maximal zwei Hirnläsionen mit einem kumulativen Gesamtdurchmesser von 5 cm erlaubt.

Mindestens eine messbare Läsion (nach RECIST 1.1), die keine Überlappung mit dem PTV der bestrahlten Läsion aufweist.

• Vorbehandlung: Zwischen der letzten Chemotherapie und der Randomisierung müssen mindestens 4 Wochen liegen. Im Falle einer Erhaltungschemotherapie wird diese Therapie nur nach der Studie begonnen, wenn E-Arm, während C-Arm erlaubt. Im Falle einer Anti-PD(L)1-Behandlung ist dies in beiden Armen erlaubt, also auch während der L19-IL2-Therapie.

• Alter von 18 Jahren oder älter;
• WHO-Leistungsstatus 0-1;
• Angemessene Knochenmarkfunktion (bewertet im örtlichen Labor): Absolute Neutrophilenzahl (ANC) von ≥ 1,0 x 109 /L, Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/L, Hb ≥ 6,0 mmol/L (oder 9,67 g/dL) (it darf eine Bluttransfusion geben, wenn Hb anfänglich zu niedrig ist);
• Angemessene Leberfunktion (bewertet im örtlichen Labor): Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) für die Institution; ALT, AST und alkalische Phosphatase ≤ 2,5 x ULN für die Institution oder ≤ 5 im Fall von Lebermetastasen);
• Angemessene Nierenfunktion (bewertet im örtlichen Labor): Kreatinin-Clearance von mindestens 40 ml/min;
• Angemessene endokrine (TSH, FT4) Funktion, lokale Richtlinien;
• Der Patient ist in der Lage, die Studienverfahren einzuhalten;
• Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen;
• Negativer Serum-Schwangerschaftstest für Frauen im gebärfähigen Alter;
• Fähigkeit zur Einhaltung der Verhütungsvorschriften (siehe Oligo)
• Unterschriebene und datierte schriftliche Einverständniserklärung.

Ausschlusskriterien

• Mehr als 10 metastatische Läsionen.
• Mehr als 2 Hirnmetastasen.
• 2 Hirnmetastasen mit einem Gesamtdurchmesser von mehr als 5 cm.
• Patienten mit nicht infektiöser Pneumonitis, unkontrollierter Schilddrüsenerkrankung, Pleuritis, Perikarditis und Peritonitis carcinomatose.
• Patienten, die 30 Tage oder weniger vor der Einschreibung Lebendimpfstoffe erhalten haben.
• Patienten, die bereits aktiv an einer anderen Studie teilnehmen.
• Patienten, die eine gleichzeitige Bestrahlung des Primärtumors und der metastatischen Läsion(en) benötigen. Für diese Patienten könnte es eine Option sein, zuerst den Primärtumor zu behandeln, obwohl dies für diese Studie nicht zwingend erforderlich ist. Zwischen der letzten Behandlung und der Randomisierung müssen mindestens vier Wochen liegen.
• Ganzhirnbestrahlung (WBRT) ist nicht erlaubt, obwohl sie akzeptiert wird, wenn sie mindestens 4 Wochen vor der Randomisierung oder nach dem Behandlungszeitraum gegeben wird. Patienten mit stabilen Hirnmetastasen sind nicht ausgeschlossen.
• Frühere Strahlentherapie in einem Bereich, der erneut mit (SAB)R behandelt werden würde, was zu einer Überlappung der Bereiche mit hoher Dosis führt.
• Eine Erhaltungstherapie mit einer Anti-PD(L)1-Behandlung in Kombination mit einer Chemotherapie ist während der Behandlung nicht zulässig ((SAB)R- und L19-IL2-Zyklen).
• Andere aktive Malignität oder Malignität innerhalb der letzten 2 Jahre (ausgenommen lokalisiertes Basal-/Plattenepithelkarzinom der Haut, nicht muskelinvasives Karzinom der Blase oder In-situ-Karzinom jeglicher Lokalisation).
• Gleichzeitig verabreichte Glukokortikoide können die Aktivität von IL2 verringern und sollten daher vermieden werden. Patienten, die lebensbedrohliche Anzeichen oder Symptome entwickeln, können jedoch mit Dexamethason behandelt werden, bis die Toxizität abklingt oder auf ein akzeptables Maß abnimmt (im Allgemeinen Grad 1 und 2, muss jedoch nach Ermessen des Forschungsarztes erfolgen).
• Vorgeschichte einer Allergie gegen intravenös verabreichte Proteine/Peptide/Antikörper/röntgenologische Kontrastmittel.
• HIV-positiv; aktive HIV-Infektion oder aktive Hepatitis B oder C (bewertet im örtlichen Labor).
• Systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednison-Äquivalente) oder Interferon alpha oder immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung. Topische oder Inhalationssteroide sind erlaubt. Wenn ein Patient während der Studie unerwartet immunsuppressive Medikamente einnehmen muss, ist dies erlaubt, aber es wird dringend empfohlen, die Dosis so schnell wie möglich zu reduzieren.
• Vorgeschichte einer Organtransplantation, einschließlich autologer Stammzelltransplantation.
• Akute oder subakute Koronarsyndrome innerhalb des letzten Jahres, akute entzündliche Herzerkrankungen, Herzinsuffizienz NYHA > 2 oder irreversible Herzrhythmusstörungen.
• Eine bekannte eingeschränkte Herzfunktion, definiert als linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % (oder unter der unteren Normgrenze des Studienzentrums), gemessen mit MUGA oder ECHO.
• Unkontrollierte hypertensive Erkrankung; (systolischer Blutdruck (SBP) ≥160 oder diastolischer Blutdruck (DBP) ≥100 mm Hg bei zwei Messungen).
• Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven Autoimmunerkrankung.
• Schwere diabetische Retinopathie (Neoangiogenese, auf die L19 außerhalb des Tumors abzielt).
• Schweres Trauma, einschließlich onkologischer Chirurgie, aber ausgenommen kleinere Eingriffe wie die Platzierung von Porth-à-cath oder chirurgische Biopsie, innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung (Neoangiogenese, die von L19 außerhalb eines Tumors anvisiert wird).
• Jeder zugrunde liegende mentale, medizinische oder psychiatrische Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes die Verabreichung des Studienmedikaments gefährlich macht oder die Interpretation der Studienergebnisse behindert. Instabile oder schwerwiegende gleichzeitige unkontrollierte Erkrankungen.
• Schwangerschaft oder Stillzeit; Es ist allgemein bekannt, dass ED-B, das Ziel sowohl von L19IL2, in einer Vielzahl von fötalen Geweben exprimiert wird. Darüber hinaus kann eine Anti-PD(L)1-Behandlung das Risiko von immunvermittelten Erkrankungen erhöhen. Daher ist es für schwangere oder stillende Frauen kontraindiziert.