IMMUNOtherapie en stereotactische ABlatieve radiotherapie (IMMUNOSABR) een fase II-onderzoek (IMMUNOSABR2)

Inclusiecriteria

Oligometastatische ziekte (≤5 metastasen)

• Histologisch bevestigde beperkte gemetastaseerde volwassen NSCLC-patiënten, ongeacht de PD-L1-status.

  • Maximaal 5 metastatische laesies, maximaal twee hersenlaesies met een totale cumulatieve diameter van 5 cm zijn toegestaan.

SOC baseline beeldvorming bijv. MRI en/of PET-CT en CT-hersenen of MRI hersenen en/of CT-scan met ten minste dekking van thorax-bovenbuik-hersenen, binnen 6 weken voorafgaand aan randomisatie.

Als een patiënt onduidelijke laesies in de lever of hersenen heeft, wordt een MRI geadviseerd volgens de ESMO-richtlijnen.

o Bij patiënten met 2 longtumoren kan het onduidelijk zijn of de patiënt 2 gelijktijdige primaire tumoren heeft of een primaire longtumor met 1 metastase. In dat geval beslist de lokale multidisciplinaire tumorcommissie of de patiënt al dan niet een M1-ziekte heeft.

• Eerdere behandeling: Eerdere kankerbehandelingen zijn toegestaan, maar moeten minimaal 4 weken vóór randomisatie worden stopgezet. In het geval van onderhoudschemotherapie wordt deze therapie pas gestart na het einde van de L19-IL2-behandeling of alleen in het geval van de Anti-PD(L)1-behandeling, tijdens de L19-IL2-therapie.

• Leeftijd van 18 jaar of ouder.
• WGO-prestatiestatus 0-1;
• Adequate beenmergfunctie, beoordeeld in het lokale laboratorium (laboratorium): absoluut aantal neutrofielen (ANC) van ≥ 1,0 x 109/l, aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109/l, hemoglobine (Hb) ≥ 6,0 mmol/l (of 9,67 g /dL) (het is toegestaan ​​om een ​​bloedtransfusie te geven als het Hb aanvankelijk te laag is);
• Adequate leverfunctie (beoordeeld in het lokale laboratorium): totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) voor de instelling; ALAT, ASAT en alkalische fosfatase ≤ 2,5 x ULN voor de instelling of ≤ 5 bij levermetastasen);
• Adequate nierfunctie (beoordeeld in het lokale laboratorium): creatinineklaring van ten minste 40 ml/min;
• Adequate endocriene (TSH, FT4) functie, lokale richtlijnen
• De patiënt is in staat om te voldoen aan studieprocedures;
• Levensverwachting van minimaal 12 weken;
• Negatieve serumzwangerschapstest voor vrouwen die zwanger kunnen worden.
• Ondertekende en gedateerde schriftelijke geïnformeerde toestemming.
• Mogelijkheid om te voldoen aan anticonceptie-eisen:

Niet-gesteriliseerde, seksueel actieve mannelijke patiënten met een vrouwelijke partner die in de vruchtbare leeftijd is, moeten twee aanvaardbare anticonceptiemethodes gebruiken, zoals een condoom in combinatie met zaaddodende crème of gel vanaf de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, tijdens het onderzoek en ten minste tot 12 weken na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel en tot 5 maanden na de laatste dosis van het geneesmiddel met anti-PDL)1 als werkingsmechanisme (als u dit product naast het onderzoeksgeneesmiddel krijgt), als aanvulling op het gebruik, door de vrouwelijke partner, van zoals beschreven in de volgende sectie:

Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) en WOCBP-partners van mannelijke patiënten moeten vanaf de screening tot drie maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel en 4-5 maanden na de laatste dosis anti-PD(L)1-onderhoudsbehandeling effectieve anticonceptiemethoden gebruiken ((a) IUD (IUD) of intra-uterien hormoonafgiftesysteem (IUS), b) gecombineerde (met oestrogeen en progesteron) hormonale anticonceptie geassocieerd met ovulatieremming (oraal, intravaginaal, transdermaal), c) hormonale anticonceptie met alleen progesteron geassocieerd met ovulatie remming (oraal, injecteerbaar, implanteerbaar), zoals gedefinieerd door de "Aanbevelingen voor anticonceptie en zwangerschapstesten in klinische onderzoeken", uitgegeven door de Clinical Trial Facilitation Group van het hoofd van de medische instanties (www.hma.eu/ctfg.html).

Poly-metastatische ziekte (6 tot 10 metastasen)

• Histologisch bevestigde beperkte gemetastaseerde volwassen NSCLC-patiënten, ongeacht de PD-L1-status.

Minimaal 6 en maximaal 10 gemetastaseerde laesies, maximaal twee hersenlaesies met een totale cumulatieve diameter van 5 cm zijn toegestaan.

Minstens één meetbare laesie (volgens RECIST 1.1) die geen overlap heeft met de PTV van de laesie die wordt bestraald.

• Vorige behandeling: De tijd tussen de laatste toediening van chemotherapie en de randomisatie moet minimaal 4 weken zijn. In geval van onderhoudschemotherapie wordt deze therapie pas gestart na de studie indien e-arm, toegestaan ​​tijdens c-arm. Bij Anti-PD(L)1-behandeling mag dit in beide armen, dus ook bij L19-IL2-therapie.

• Leeftijd van 18 jaar of ouder;
• WGO-prestatiestatus 0-1;
• Adequate beenmergfunctie (geëvalueerd in het lokale laboratorium): absoluut aantal neutrofielen (ANC) van ≥ 1,0 x 109/l, aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109/l, Hb ≥ 6,0 mmol/l (of 9,67 g/dl) (het mag een bloedtransfusie geven als het Hb aanvankelijk te laag is);
• Adequate leverfunctie (beoordeeld in het lokale laboratorium): totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) voor de instelling; ALAT, ASAT en alkalische fosfatase ≤ 2,5 x ULN voor de instelling of ≤ 5 bij levermetastasen);
• Adequate nierfunctie (beoordeeld in het lokale laboratorium): creatinineklaring van ten minste 40 ml/min;
• Adequate endocriene (TSH, FT4) functie, lokale richtlijnen;
• De patiënt is in staat om te voldoen aan studieprocedures;
• Levensverwachting van minimaal 12 weken;
• Negatieve serumzwangerschapstest voor vrouwen die zwanger kunnen worden;
• Vermogen om te voldoen aan anticonceptie-eisen (zie oligo)
• Ondertekende en gedateerde schriftelijke geïnformeerde toestemming.

Uitsluitingscriteria

• Meer dan 10 metastatische laesies.
• Meer dan 2 hersenmetastasen.
• 2 hersenmetastasen met een cumulatieve diameter groter dan 5 cm.
• Patiënten met niet-infectieuze pneumonitis, ongecontroleerde schildklierziekte, pleuritis, pericarditis en peritonitis carcinomatose.
• Patiënten die 30 dagen of minder voorafgaand aan inschrijving levende vaccins hebben gekregen.
• Patiënten die al actief deelnemen aan een ander onderzoek.
• Patiënten die gelijktijdige bestraling van de primaire tumor en metastatische laesie(s) nodig hebben. Voor deze patiënten kan het een optie zijn om eerst de primaire tumor te behandelen, hoewel dit voor deze studie niet verplicht is. Tussen de laatste behandeling en de randomisatie moeten minimaal vier weken zitten.
• Totale hersenbestraling (WBRT) is niet toegestaan, maar wordt wel geaccepteerd als deze minimaal 4 weken voor randomisatie of na de behandelperiode wordt gegeven. Patiënten met stabiele hersenmetastasen worden niet uitgesloten.
• Eerdere radiotherapie naar een gebied dat opnieuw zou worden behandeld met (SAB)R, resulterend in overlapping van de gebieden met hoge dosis.
• Onderhoudstherapie met anti-PD(L)1-behandeling in combinatie met chemotherapie is niet toegestaan ​​tijdens de behandeling ((SAB)R- en L19-IL2-cycli).
• Andere actieve maligniteiten of maligniteiten in de afgelopen 2 jaar (behalve gelokaliseerd basaal-/plaveiselcelcarcinoom van de huid, niet-spierinvasief carcinoom van de blaas of in situ carcinoom van welke plaats dan ook).
• Gelijktijdig toegediende glucocorticoïden kunnen de activiteit van IL2 verminderen en moeten daarom worden vermeden. Patiënten die levensbedreigende tekenen of symptomen ontwikkelen, kunnen echter met dexamethason worden behandeld totdat de toxiciteit is verdwenen of tot een acceptabel niveau is gedaald (over het algemeen graad 1 en 2, maar dit moet gebaseerd zijn op het oordeel van de onderzoeksarts).
• Voorgeschiedenis van allergie voor intraveneus toegediende eiwitten/peptiden/antilichamen/ radiografische contrastmiddelen.
• Hiv-positief; actieve hiv-infectie of actieve hepatitis B of C (beoordeeld in plaatselijk laboratorium).
• Systemische behandeling met corticosteroïden (>10 mg prednison-equivalenten per dag) of interferon-alfa of immunosuppressiva binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie. Topische steroïden of inhalatiesteroïden zijn toegestaan. Als een patiënt tijdens het onderzoek onverwachts immunosuppressieve medicatie moet nemen, is dat toegestaan, maar het wordt sterk aangeraden om de dosis zo snel mogelijk te verlagen.
• Voorgeschiedenis van orgaantransplantatie, inclusief autologe stamceltransplantatie.
• Acute of subacute coronaire syndromen in het afgelopen jaar, acute inflammatoire hartziekte, hartinsufficiëntie NYHA > 2 of onomkeerbare hartritmestoornissen.
• Een bekende verminderde hartfunctie gedefinieerd als linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) < 50% (of onder de ondergrens van normaal van de onderzoekslocatie) zoals gemeten door MUGA of ECHO.
• Ongecontroleerde hypertensieve ziekte; (systolische bloeddruk (SBP) ≥160 of diastolische bloeddruk (DBP) ≥100 mm Hg gedurende twee metingen).
• Geschiedenis of bewijs van actieve auto-immuunziekte.
• Ernstige diabetische retinopathie (neoangiogenese gericht door L19 buiten de tumor).
• Groot trauma, inclusief oncologische chirurgie, maar exclusief kleinere procedures zoals de plaatsing van een porth-à-cath of chirurgische biopsie, binnen 4 weken voorafgaand aan randomisatie (neoangiogenese gericht door L19 buiten een tumor).
• Elke onderliggende mentale, medische of psychiatrische aandoening die naar de mening van de onderzoeker de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel gevaarlijk maakt of de interpretatie van de onderzoeksresultaten belemmert. Onstabiele of ernstige gelijktijdige ongecontroleerde medische aandoeningen.
• Zwangerschap of borstvoeding; het is algemeen bekend dat ED-B, het doelwit van zowel L19IL2, tot expressie wordt gebracht in verschillende foetale weefsels. Bovendien kan anti-PD(L)1-behandeling het risico op immuungemedieerde aandoeningen verhogen. Daarom zal het gecontra-indiceerd zijn voor zwangere of zogende vrouwen.