IMMUNOterapi og stereootaktisk ABlativ strålebehandling (IMMUNOSABR) en fase II-studie (IMMUNOSABR2)

Inklusjonskriterier

Oligometastatisk sykdom (≤5 metastaser)

• Histologisk bekreftet begrenset metastatisk voksne NSCLC-pasienter, uavhengig av PD-L1-status.

  • Maksimalt 5 metastatiske lesjoner, maksimalt to hjernelesjoner med en total kumulativ diameter på 5 cm er tillatt.

SOC baseline avbildning, f.eks. MR og/eller PET-CT og CT-hjerne eller MR-hjerne og/eller CT-skanning med minst dekker thorax-øvre abdomen-hjerne, innen 6 uker før randomisering.

Hvis en pasient har uklare lesjoner i leveren eller hjernen, vil en MR bli anbefalt å følge ESMO-retningslinjene.

o Hos pasienter med 2 lungesvulster kan det være uklart om pasienten har 2 samtidige primærtumorer eller en primær lungetumor med 1 metastase. I dette tilfellet vil det lokale tverrfaglige tumorstyret avgjøre om pasienten har en M1-sykdom eller ikke.

• Tidligere behandling: Tidligere kreftbehandlinger er tillatt, men må seponeres i minst 4 uker før randomisering. Ved vedlikeholdskjemoterapi vil denne terapien først startes etter slutten av L19-IL2-behandlingen eller kun ved anti-PD(L)1-behandling, under L19-IL2-behandlingen.

• Alder 18 år eller eldre.
• WHO ytelsesstatus 0-1;
• Tilstrekkelig benmargsfunksjon, evaluert i det lokale laboratoriet (lab): Absolutt nøytrofiltall (ANC) på ≥ 1,0 x 109 /L, antall blodplater ≥ 100 x 109/L, Hemoglobin (Hb) ≥ 6,0 mmol/L (eller 9,67 g) /dL) (det er lov å gi blodoverføring hvis Hb i utgangspunktet er for lavt);
• Tilstrekkelig leverfunksjon (vurdert i lokal lab): total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN) for institusjonen; ALAT, ASAT og alkalisk fosfatase ≤ 2,5 x ULN for institusjonen eller ≤ 5 ved levermetastase);
• Tilstrekkelig nyrefunksjon (vurdert i lokalt laboratorium): kreatininclearance på minst 40 ml/min;
• Tilstrekkelig endokrin (TSH, FT4) funksjon, lokale retningslinjer
• Pasienten er i stand til å overholde studieprosedyrer;
• Forventet levetid på minst 12 uker;
• Negativ serumgraviditetstest for kvinner i fertil alder.
• Signert og datert skriftlig informert samtykke.
• Evne til å overholde prevensjonskrav:

Ikke-sterilisert, seksuelt aktiv mannlig pasient med en kvinnelig partner som er i fertil alder, må bruke to akseptable prevensjonsmetoder som kondom kombinert med sæddrepende krem ​​eller gel fra første dose studiemedisin, under studien og minst inntil 12 uker etter siste administrering av studiemedisinen og inntil 5 måneder etter siste dose av legemidlet med anti-PDL)1 som virkningsmekanisme (hvis du får dette produktet ved siden av studiemedisinen), som tillegg til bruk, av den kvinnelige partneren, av som beskrevet i følgende avsnitt:

Kvinner i fertil alder (WOCBP) og WOCBP-partnere til mannlige pasienter må bruke effektive prevensjonsmetoder, fra screeningen til tre måneder etter siste studielegemiddeladministrasjon og 4 5 måneder etter siste dose anti-PD(L)1 vedlikeholdsbehandling. ((a) spiral (IUD) eller intrauterint hormontilførselssystem (IUS), b) kombinert (med østrogen og progesteron) hormonell prevensjon assosiert med eggløsningshemming (oral, intravaginal, transdermal), c) hormonell prevensjon med progesteron kun assosiert med eggløsning hemming (oral, injiserbar, implanterbar), som definert av "Anbefalinger for prevensjon og graviditetstesting i kliniske studier" utstedt av Head of Medicine Agencies' Clinical Trial Facilitation Group (www.hma.eu/ctfg.html).

Polymetastatisk sykdom (6 til 10 metastaser)

• Histologisk bekreftet begrenset metastatisk voksne NSCLC-pasienter, uavhengig av PD-L1-status.

Minimum 6 og maksimum 10 metastatiske lesjoner, maksimalt to hjernelesjoner med en total kumulativ diameter på 5 cm er tillatt.

Minst én målbar lesjon (i henhold til RECIST 1.1) som ikke har noen overlapping med PTV-en til lesjonen som er utsatt for strålebehandling.

• Tidligere behandling: Tiden mellom siste administrasjon av kjemoterapi og randomiseringen må være minst 4 uker. Ved vedlikeholdskjemoterapi vil denne behandlingen kun startes etter studien dersom e-arm, tillatt under c-arm. Ved Anti-PD(L)1-behandling er dette tillatt i begge armer, så også under L19-IL2-behandling.

• Alder 18 år eller eldre;
• WHO ytelsesstatus 0-1;
• Tilstrekkelig benmargsfunksjon (evaluert i det lokale laboratoriet): Absolutt nøytrofiltall (ANC) på ≥ 1,0 x 109/L, antall blodplater ≥ 100 x 109/L, Hb ≥ 6,0 mmol/L (eller 9,67 g/dL) (it får gi blodoverføring hvis Hb i utgangspunktet er for lavt);
• Tilstrekkelig leverfunksjon (vurdert i lokal lab): total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN) for institusjonen; ALAT, ASAT og alkalisk fosfatase ≤ 2,5 x ULN for institusjonen eller ≤ 5 ved levermetastase);
• Tilstrekkelig nyrefunksjon (vurdert i lokalt laboratorium): kreatininclearance på minst 40 ml/min;
• Tilstrekkelig endokrin (TSH, FT4) funksjon, lokale retningslinjer;
• Pasienten er i stand til å overholde studieprosedyrer;
• Forventet levetid på minst 12 uker;
• Negativ serumgraviditetstest for kvinner i fertil alder;
• Evne til å overholde prevensjonskrav (se oligo)
• Signert og datert skriftlig informert samtykke.

Eksklusjonskriterier

• Mer enn 10 metastatiske lesjoner.
• Mer enn 2 metastatiske lesjoner i hjernen.
• 2 hjernemetastaser med en kumulativ diameter større enn 5 cm.
• Pasienter med ikke-infeksiøs pneumonitt, ukontrollert skjoldbrusk sykdom, pleuritt, perikarditt og peritonitt karsinomatose.
• Pasienter som mottok levende vaksiner 30 dager eller færre før registrering.
• Pasienter som allerede deltar aktivt i en annen studie.
• Pasienter som trenger samtidig stråling på primærtumoren og metastaserende lesjon(er). For disse pasientene kan det være et alternativ å behandle primærsvulsten først, selv om dette ikke er obligatorisk for denne studien. Det må gå minimum fire uker mellom siste behandling og randomisering.
• Helhjernestrålebehandling (WBRT) er ikke tillatt, selv om det er akseptert når det gis minst 4 uker før randomisering eller etter behandlingsperioden. Pasienter med stabile hjernemetastaser er ikke ekskludert.
• Tidligere strålebehandling til et område som ville bli behandlet på nytt av (SAB)R, noe som resulterte i overlapping av høydoseområdene.
• Vedlikeholdsbehandling med Anti-PD(L)1-behandling kombinert med kjemoterapi er ikke tillatt under behandling ((SAB)R- og L19-IL2-sykluser).
• Annen aktiv malignitet eller malignitet i løpet av de siste 2 årene (unntatt lokalisert hudbasal-/plateepitelkarsinom, ikke-muskelinvasivt blærekarsinom eller in situ karsinom fra et hvilket som helst sted).
• Samtidig administrering av glukokortikoider kan redusere aktiviteten til IL2 og bør derfor unngås. Pasienter som utvikler livstruende tegn eller symptomer kan imidlertid behandles med deksametason inntil toksisiteten forsvinner eller reduseres til et akseptabelt nivå (vanligvis grad 1 og 2, men må være basert på forskningslegens skjønn).
• Anamnese med allergi mot intravenøst ​​administrerte proteiner/peptider/antistoffer/ radiografiske kontrastmidler.
• HIV-positiv; aktiv HIV-infeksjon, eller aktiv hepatitt B eller C (vurdert i lokalt laboratorium).
• Systemisk behandling med enten kortikosteroid (>10 mg daglige prednisonekvivalenter) eller interferon alfa eller immunsuppressive medisiner innen 14 dager før randomisering. Aktuelle eller inhalasjonssteroider er tillatt. Hvis en pasient trenger å ta uventet immundempende medisin under forsøket, vil det være tillatt, men å redusere dosen så snart som mulig anbefales på det sterkeste.
• Tidligere organtransplantasjon, inkludert autolog stamcelletransplantasjon.
• Akutte eller subakutte koronare syndromer i løpet av det siste året, akutt inflammatorisk hjertesykdom, hjertesvikt NYHA > 2 eller irreversible hjertearytmier.
• En kjent svekket hjertefunksjon definert som venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % (eller under studiestedets nedre normalgrense) målt med MUGA eller ECHO.
• Ukontrollert hypertensiv sykdom; (systolisk blodtrykk (SBP) ≥160 eller diastolisk blodtrykk (DBP) ≥100 mm Hg under to målinger).
• Historie eller bevis på aktiv autoimmun sykdom.
• Alvorlig diabetisk retinopati (neoangiogenese målrettet av L19 utenfor svulsten).
• Større traumer, inkludert onkologisk kirurgi, men unntatt mindre prosedyrer som plassering av porth-à-cath eller kirurgisk biopsi, innen 4 uker før randomisering (neoangiogenese målrettet av L19 utenfor en svulst).
• Enhver underliggende mental, medisinsk eller psykiatrisk tilstand som etter etterforskerens mening vil gjøre administrering av studiemedikament farlig eller hindre tolkningen av studieresultater. Ustabile eller alvorlige samtidige ukontrollerte medisinske tilstander.
• Graviditet eller amming; det er velkjent at ED-B, målet for både L19IL2, kommer til uttrykk i en rekke føtale vev. Videre kan anti-PD(L)1-behandling øke risikoen for immunmedierte lidelser. Derfor vil det være kontraindisert for gravide eller ammende kvinner.