INMUNOterapia y radioterapia ablativa estereotáctica (IMMUNOSABR) un estudio de fase II (IMMUNOSABR2)

Criterios de inclusión

Enfermedad oligometastásica (≤5 metástasis)

• Pacientes adultos con NSCLC metastásico limitado confirmado histológicamente, independientemente del estado de PD-L1.

  • Máximo de 5 lesiones metastásicas, se permite un máximo de dos lesiones cerebrales con un diámetro acumulado total de 5 cm.

Imágenes de referencia del SOC, por ejemplo, MRI y/o PET-CT y CT-cerebro o MRI cerebral y/o CT-scan con al menos cobertura de tórax-abdomen superior-cerebro, dentro de las 6 semanas previas a la aleatorización.

Si un paciente tiene lesiones poco claras en el hígado o el cerebro, se recomendaría una resonancia magnética siguiendo las pautas de ESMO.

o En pacientes con 2 tumores pulmonares, puede no estar claro si el paciente tiene 2 tumores primarios simultáneos o un tumor pulmonar primario con 1 metástasis. En este caso, la junta local multidisciplinar de tumores decidirá si el paciente tiene una enfermedad M1 o no.

• Tratamiento previo: se permiten tratamientos previos contra el cáncer, pero deben suspenderse durante al menos 4 semanas antes de la aleatorización. En caso de quimioterapia de mantenimiento, esta terapia solo se iniciará después de finalizar el tratamiento con L19-IL2 o solo en caso de tratamiento con Anti-PD(L)1, durante la terapia con L19-IL2.

• Edad de 18 años o más.
• estado funcional de la OMS 0-1;
• Función adecuada de la médula ósea, evaluada en el laboratorio local (Lab): Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) de ≥ 1,0 x 109/L, recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L, Hemoglobina (Hb) ≥ 6,0 mmol/L (o 9,67 g /dL) (se permite realizar una transfusión de sangre si la Hb inicialmente es demasiado baja);
• Función hepática adecuada (evaluada en el laboratorio local): bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal (ULN) para la institución; ALT, AST y fosfatasa alcalina ≤ 2,5 x ULN para la institución o ≤ 5 en caso de metástasis hepática);
• Función renal adecuada (evaluada en el laboratorio local): aclaramiento de creatinina de al menos 40 ml/min;
• Función endocrina (TSH, FT4) adecuada, guías locales
• El paciente es capaz de cumplir con los procedimientos del estudio;
• Esperanza de vida de al menos 12 semanas;
• Prueba de embarazo en suero negativa para mujeres en edad fértil.
• Consentimiento informado por escrito firmado y fechado.
• Capacidad para cumplir con los requisitos de anticoncepción:

El paciente masculino sexualmente activo no esterilizado con una pareja femenina en edad fértil debe usar dos métodos anticonceptivos aceptables, como un condón combinado con crema o gel espermicida desde la primera dosis del medicamento del estudio, durante el estudio y al menos hasta 12 semanas después de la última administración del medicamento del estudio y hasta 5 meses después de la última dosis del medicamento con anti-PDL)1 como mecanismo de acción (si toma este producto además del medicamento del estudio), como complemento de el uso, por parte de la pareja femenina, de lo descrito en la siguiente sección:

Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) y las parejas WOCBP de pacientes masculinos deben usar métodos anticonceptivos efectivos desde la selección hasta tres meses después de la última administración del fármaco del estudio y 4 5 meses después de la última dosis del tratamiento de mantenimiento anti-PD(L)1. ((a) DIU (DIU) o sistema intrauterino de administración de hormonas (SIU), b) anticonceptivo hormonal combinado (con estrógeno y progesterona) asociado con la inhibición de la ovulación (oral, intravaginal, transdérmico), c) anticonceptivo hormonal con progesterona solo asociado con la ovulación inhibición (oral, inyectable, implantable), tal como se define en las "Recomendaciones para la anticoncepción y las pruebas de embarazo en ensayos clínicos" emitidas por el Grupo de Facilitación de Ensayos Clínicos de Head of Medicine Agencies (www.hma.eu/ctfg.html).

Enfermedad polimetastásica (6 a 10 metástasis)

• Pacientes adultos con NSCLC metastásico limitado confirmado histológicamente, independientemente del estado de PD-L1.

Se permite un mínimo de 6 y un máximo de 10 lesiones metastásicas, máximo dos lesiones cerebrales con un diámetro total acumulado de 5 cm.

Al menos una lesión medible (según RECIST 1.1) que no presente solapamiento con el PTV de la lesión sometida a radioterapia.

• Tratamiento previo: El tiempo entre la última administración de quimioterapia y la aleatorización debe ser de al menos 4 semanas. En caso de quimioterapia de mantenimiento, esta terapia solo se iniciará después del estudio si se permite el brazo electrónico durante el brazo c. En caso de tratamiento con Anti-PD(L)1, esto está permitido en ambos brazos, así también durante la terapia con L19-IL2.

• Edad de 18 años o más;
• estado funcional de la OMS 0-1;
• Función adecuada de la médula ósea (evaluada en el laboratorio local): Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) de ≥ 1,0 x 109/L, recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L, Hb ≥ 6,0 mmol/L (o 9,67 g/dL) (es se le permite dar una transfusión de sangre si la Hb es inicialmente demasiado baja);
• Función hepática adecuada (evaluada en el laboratorio local): bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal (ULN) para la institución; ALT, AST y fosfatasa alcalina ≤ 2,5 x ULN para la institución o ≤ 5 en caso de metástasis hepática);
• Función renal adecuada (evaluada en el laboratorio local): aclaramiento de creatinina de al menos 40 ml/min;
• Función endocrina (TSH, FT4) adecuada, guías locales;
• El paciente es capaz de cumplir con los procedimientos del estudio;
• Esperanza de vida de al menos 12 semanas;
• Prueba de embarazo en suero negativa para mujeres en edad fértil;
• Capacidad para cumplir con los requisitos de anticoncepción (ver oligo)
• Consentimiento informado por escrito firmado y fechado.

Criterio de exclusión

• Más de 10 lesiones metastásicas.
• Más de 2 lesiones metastásicas cerebrales.
• 2 metástasis cerebrales con un diámetro acumulado mayor de 5 cm.
• Pacientes con neumonitis no infecciosa, enfermedad tiroidea no controlada, pleuritis, pericarditis y peritonitis carcinomatosis.
• Pacientes que recibieron vacunas vivas 30 días o menos antes de la inscripción.
• Pacientes que ya están participando activamente en otro estudio.
• Pacientes que necesitan radiación simultánea sobre el tumor primario y la(s) lesión(es) metastásica(s). Para estos pacientes, podría ser una opción tratar primero el tumor primario, aunque esto no es obligatorio para este estudio. Debe haber un mínimo de cuatro semanas entre el último tratamiento y la aleatorización.
• No se permite la radioterapia total del cerebro (WBRT), aunque se acepta cuando se administra al menos 4 semanas antes de la aleatorización o después del período de tratamiento. No se excluyen los pacientes con metástasis cerebrales estables.
• Radioterapia previa en un área que se volvería a tratar con (SAB)R, lo que da como resultado una superposición de las áreas de dosis alta.
• La terapia de mantenimiento con tratamiento Anti-PD(L)1 combinado con quimioterapia no está permitida durante el tratamiento (ciclos (SAB)R y L19-IL2).
• Otras neoplasias malignas activas o neoplasias malignas en los últimos 2 años (excepto carcinoma de células basales/escamosas de piel localizado, carcinoma de vejiga sin invasión muscular o carcinoma in situ de cualquier sitio).
• Los glucocorticoides administrados concomitantemente pueden disminuir la actividad de IL2 y, por lo tanto, deben evitarse. Sin embargo, los pacientes que desarrollan signos o síntomas potencialmente mortales pueden ser tratados con dexametasona hasta que la toxicidad se resuelva o se reduzca a un nivel aceptable (generalmente de grado 1 y 2, sin embargo, debe basarse en el criterio del médico investigador).
• Antecedentes de alergia a proteínas/péptidos/anticuerpos/medios de contraste radiográfico administrados por vía intravenosa.
• VIH positivo; infección por VIH activa, o hepatitis B o C activa (evaluada en un laboratorio local).
• Tratamiento sistémico con corticosteroides (>10 mg de equivalentes de prednisona diarios) o interferón alfa o medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización. Se permiten esteroides tópicos o de inhalación. Si un paciente necesita tomar medicamentos inmunosupresores inesperados durante el ensayo, se permitirá, pero se recomienda encarecidamente disminuir la dosis lo antes posible.
• Antecedentes previos de trasplante de órganos, incluido el trasplante autólogo de células madre.
• Síndromes coronarios agudos o subagudos en el último año, cardiopatía inflamatoria aguda, insuficiencia cardíaca NYHA > 2 o arritmias cardíacas irreversibles.
• Una función cardíaca deteriorada conocida definida como fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 % (o por debajo del límite inferior normal del sitio de estudio) según lo medido por MUGA o ECHO.
• enfermedad hipertensiva no controlada; (presión arterial sistólica (PAS) ≥160 o presión arterial diastólica (PAD) ≥100 mm Hg durante dos mediciones).
• Historia o evidencia de enfermedad autoinmune activa.
• Retinopatía diabética grave (neoangiogénesis dirigida por L19 fuera del tumor).
• Trauma mayor, incluida la cirugía oncológica, pero excluyendo procedimientos menores como la colocación de un porth-à-cath o una biopsia quirúrgica, dentro de las 4 semanas anteriores a la aleatorización (neoangiogénesis dirigida por L19 fuera de un tumor).
• Cualquier condición mental, médica o psiquiátrica subyacente que, en opinión del investigador, haga peligrosa la administración del fármaco del estudio o dificulte la interpretación de los resultados del estudio. Condiciones médicas no controladas concurrentes inestables o graves.
• Embarazo o lactancia; es bien sabido que ED-B, el objetivo de ambos L19IL2, se expresa en una variedad de tejidos fetales. Además, el tratamiento anti-PD(L)1 puede aumentar el riesgo de trastornos inmunomediados. Por lo tanto, estará contraindicado para mujeres embarazadas o lactantes.