LAIV 的反应原性、安全性和免疫原性 А/17/Hong Kong/2017/75108 H7N9 流感疫苗

这是一项 I 期、双盲、单独随机化（3:1，疫苗：安慰剂）的对照试验，有两组，即 LAIV H7N9 和匹配的安慰剂。 将邀请 18 至 49 岁的健康男性和女性成人参加。 出于可行性原因以及为了让独立的安全监测委员会 (SMC) 最初审查一部分受试者的安全数据，总共 40 名受试者将被分为两个队列：一组 20 名受试者，按 3:1 随机分配（15 名疫苗和 5 名安慰剂），两周后，第二个由 20 名受试者组成的相同队列以 3:1 随机分配（15 名疫苗和 5 名安慰剂）。 在第一批志愿者接受第一剂后的第一个隔离期（第 0 天到第 6 天）接受观察后，SMC 将进行中期安全审查。 SMC 将审查所有受试者的所有 AE 和脱落数据，并将建议第一组的志愿者是否可以接受第二剂研究疫苗或安慰剂，以及第二组的另外 20 名志愿者是否可以参加该研究。 对于每个队列，这里总结了程序和时间表。

在第一次筛选 (S1) 之日，即研究疫苗或安慰剂的第一剂给药前约 7 天（4 至 14 天之间），将通过病史审查、体格检查、血清学证据测试筛选受试者是否合格慢性病毒感染 [人类免疫缺陷病毒 (HIV)、乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV)]、常规生化和血液学血液检查以及常规尿液分析。

为了筛查慢性病毒感染的血清学证据，必须提供适当的检测前和检测后咨询。

受试者资格筛选将继续进行，并在第二个筛选日 (S2) 完成。 第二个筛选日将与预定进入隔离室和研究疫苗或安慰剂给药的同一天（第 0 天）。 妇女将使用尿液样本进行妊娠试验。 所有受试者都将接受耳鼻喉科 (ENT) 检查和神经科医生的检查。 完全符合条件的受试者将被送入隔离病房。 届时，将收集鼻拭子、鼻芯、唾液和血液样本进行病毒学和免疫学检测，然后再使用研究疫苗或安慰剂。 将再次收集血液和尿液样本进行常规生化和血液学血液测试和尿液分析；这些结果将用于确定受试者在接受研究疫苗或安慰剂之前的基线状态，但不会用于筛选目的。 进行安全性评估的受试者和研究人员将不知道收到的是 LAIV H7N9 还是匹配的安慰剂；研究疫苗和安慰剂将被掩盖。 在隔离单元中，将仔细监测受试者的不良反应。

所有受试者在接受研究疫苗或安慰剂后将留在隔离室至少 6 天。 当受试者被隔离时，将每天收集鼻拭子以测试鼻道中是否存在流出的流感病毒。 任何表现出结膜炎的受试者也将在症状出现当天收集结膜拭子。 根据鼻拭子标本的实时 RT-PCR 阳性确定，在每次给药后每个计划出院日的前 2 天（第 5 或 6 天或第 33 或 34 天），任何表现出甲型流感病毒脱落的受试者将保持隔离状态，直到 PCR 诊断结果确认至少连续两天测试的临床标本中不存在流感病毒。

任何受试者在每剂给药后第 5 天或第 6 天或第 33 天或第 34 天仍显示鼻拭子中流感病毒脱落的证据将接受批准的流感抗病毒药（奥司他韦）治疗，标准剂量为 75 毫克（毫克）每天两次，持续 5 天。

从隔离病房出院后，受试者将完成 AE 和伴随药物使用的日记卡。 受试者将在服用第一剂研究疫苗或安慰剂后 4 周（第 28 天）返回隔离室。 届时，将使用类似的程序进入隔离病房、接受第二剂研究疫苗或安慰剂以及进行隔离和随访，并附加程序审查自第一次以来的中期病史（和日记卡）第一剂后出院。

第二次从隔离病房出院后，受试者将再次完成 AE 和伴随药物使用的日记卡。 然后，受试者将在服用第二剂研究疫苗或安慰剂后的四个星期（第 56 天）返回研究中心进行研究访问。 将再次审查临时病史（和日记卡）并收集血液和鼻芯标本。 女性还将接受最后一次妊娠筛查。

为了评估安全性，将在每次给予研究疫苗或安慰剂后观察受试者两小时。 每天两次（清晨和下午晚些时候）检查也将用于评估每次施用研究疫苗或安慰剂后 6 天的反应。 在第 6、28、34 和 56 天，耳鼻喉科检查和神经科医生的检查也将每天进行一次。 受试者将从每次出院之日起完成主动 AE 的日记卡，直到返回隔离单元进行第二剂（第 28 天）或直到返回研究中心进行最后一次研究访视（在第二剂后四个星期（第 56 天） ). 为了评估安全性，还将在第 3、6、28 天（在研究疫苗或安慰剂的第二剂给药之前）、第 31、34 和 56 天收集血液和尿液样本，以通过常规生化和血液学血液测试和尿液分析进行测试分别。 在研究的第 0 天、第 3 天和第 31 天，将进行仪器检查（心电图、超声心动图和肺活量测定法，评估呼吸功能）。 为了评估晚期不良事件，志愿者将在第二次接种疫苗后（研究的第 28 天）继续观察 6 个月，每月通过电话监测他们的健康状况。

为了评估粘膜 IgA 抗体，将在第 0 天（研究疫苗或安慰剂的第一剂给药前）、第 28 天（研究疫苗或安慰剂的第二剂给药前）和第 56 天。 为了评估血清抗体（通过 HAI、微量中和以及 IgA 和 IgG ELISA），将在第 0 天（研究疫苗或安慰剂的第一剂给药之前）和第 28 天（第二剂给药之前）收集血清样本研究疫苗或安慰剂）和第 56 天。 为了研究病毒传染性（通过在含胚鸡蛋中分离）和病毒遗传稳定性（通过对任何分离病毒进行分子测序），将在第 1、2、3、5、6、29、30 和 31 天采集鼻拭子样本。 为了评估细胞毒性 T 淋巴细胞和其他细胞因子指标的启动和刺激，将在第 0 天（在研究疫苗或安慰剂的第一剂给药之前）和第 6 天（从隔离单元出院之前）收集用于分离 PBMC 的全血)、第 28 天（在施用第二剂研究疫苗或安慰剂之前）和第 56 天。

主要研究假设是两剂冷适应单价 (H7N9) 活流感疫苗对健康成人是安全的。

观察到的表现出反应、不良事件和临床化学异常的受试者比例，以及使用各种方法对流感抗体进行血清转化或血清反应阳性的受试者比例，将以 95% 的置信区间进行估计。 几何平均滴度 (GMT) 将以 95% 的置信区间进行估计。 该研究将主要根据在任何剂量的 28 天内经历疫苗相关严重不良事件的疫苗接种者百分比的精确双侧 95% 置信区间进行评估。