Reactogenicidad, seguridad e inmunogenicidad de una vacuna contra la influenza LAIV А/17/Hong Kong/2017/75108 H7N9

Este es un ensayo de fase I, doble ciego, aleatorizado individualmente (3:1, vacuna:placebo), controlado con dos grupos, LAIV H7N9 y placebo emparejado. Se invitará a participar a hombres y mujeres adultos sanos de 18 a 49 años de edad. Por razones de viabilidad y para que un Comité de Monitoreo de Seguridad (SMC) independiente revise los datos de seguridad en una parte de los sujetos inicialmente, la cohorte total de 40 sujetos se inscribirá en dos cohortes: una cohorte de 20 sujetos, aleatoriamente en proporción 3:1 (15 vacunas y 5 placebos), seguido dos semanas más tarde por una segunda cohorte de idéntica composición de 20 sujetos aleatorizados en una proporción de 3:1 (15 vacunas y 5 placebos). Después de que todos los voluntarios de la primera cohorte hayan sido observados durante el primer período de aislamiento (Día 0 a Día 6) después de recibir la dosis uno, un SMC realizará una revisión de seguridad provisional. El SMC revisará todos los EA y los datos de excreción para todos los sujetos y le informará si los voluntarios de la primera cohorte pueden recibir la dosis dos de la vacuna del estudio o el placebo y si los 20 voluntarios adicionales de la segunda cohorte pueden inscribirse en el estudio. Para cada cohorte, los procedimientos y plazos se resumen aquí.

El día de la primera selección (S1), aproximadamente 7 días (entre 4 y 14 días) antes de la administración de la dosis uno de la vacuna del estudio o el placebo, se evaluará la elegibilidad de los sujetos mediante revisión del historial médico, examen físico, pruebas de evidencia serológica de infección viral crónica [virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), virus de la hepatitis B (VHB) o virus de la hepatitis C (VHC)], análisis de sangre bioquímicos y hematológicos de rutina y análisis de orina de rutina.

Para la detección de evidencia serológica de infecciones virales crónicas, se debe proporcionar el asesoramiento adecuado antes y después de la prueba.

La evaluación de elegibilidad de los sujetos continuará y se completará el segundo día de evaluación (S2). Este segundo día de selección ocurrirá el mismo día que la admisión programada a la unidad de aislamiento y la administración de la vacuna del estudio o el placebo (Día 0). Las mujeres se someterán a pruebas de embarazo con muestras de orina. Todos los sujetos se someterán a un examen de oído, nariz y garganta (ENT) y un examen por parte de un neurólogo. Los sujetos totalmente elegibles serán admitidos en la unidad de aislamiento. En ese momento, se recolectarán hisopos nasales, mechas nasales, saliva y muestras de sangre para realizar pruebas virológicas e inmunológicas antes de la administración de la vacuna del estudio o el placebo. Se volverán a recolectar muestras de sangre y orina para análisis de sangre y análisis de orina bioquímicos y hematológicos de rutina; estos resultados servirán para definir el estado de referencia del sujeto antes de recibir la vacuna o el placebo del estudio, pero no se utilizarán con fines de detección. Los sujetos y los investigadores que realicen evaluaciones de seguridad no sabrán qué asignación se recibe, LAIV H7N9 o el placebo correspondiente; la vacuna del estudio y el placebo estarán enmascarados. Los sujetos serán monitoreados cuidadosamente para detectar reacciones adversas mientras estén en la unidad de aislamiento.

Todos los sujetos permanecerán en la unidad de aislamiento durante al menos 6 días después de recibir la vacuna del estudio o el placebo. Los hisopos nasales se recolectarán diariamente mientras los sujetos estén aislados para detectar la presencia del virus de la influenza diseminado en el conducto nasal. A cualquier sujeto que presente conjuntivitis también se le tomará un hisopo conjuntival el día de la aparición del signo. Cualquier sujeto que muestre excreción del virus de la influenza A, según lo determinado por la positividad de la RT-PCR en tiempo real en una muestra de hisopos nasales, en los 2 días previos a cada día de alta planificado después de cada dosis (Días 5 o 6 o Días 33 o 34) será mantenido en el aislamiento hasta que los resultados del diagnóstico de PCR confirmen que no hay virus de influenza presente en las muestras clínicas analizadas durante al menos dos días consecutivos.

Cualquier sujeto que aún muestre evidencia de diseminación del virus de la influenza en un hisopo nasal en los días 5 o 6 o en los días 33 o 34 después de la administración con cada dosis recibirá un tratamiento antiviral aprobado contra la influenza (oseltamivir) a la dosis estándar para el tratamiento de 75 miligramos ( mg) dos veces al día durante un curso de 5 días.

Después del alta de la unidad de aislamiento, los sujetos completarán las fichas diarias de eventos adversos y el uso de medicamentos concomitantes. Los sujetos regresarán a la unidad de aislamiento a las cuatro semanas (día 28) después de la administración de la dosis uno de la vacuna del estudio o el placebo. En ese momento, se utilizarán procedimientos similares para el ingreso a la unidad de aislamiento, para la recepción de la dosis dos de la vacuna del estudio o el placebo y para el aislamiento y seguimiento, con el procedimiento adicional de revisión de historias provisionales (y fichas diarias) desde la primera descarga después de la primera dosis.

Después del segundo alta de la unidad de aislamiento, los sujetos volverán a completar las fichas diarias de AA y el uso de medicamentos concomitantes. Luego, los sujetos regresarán al centro de estudio a las cuatro semanas (Día 56) después de la administración de la dosis dos de la vacuna del estudio o el placebo para su visita al estudio. Se revisarán nuevamente las historias provisionales (y las fichas diarias) y se recolectarán muestras de sangre y mechas nasales. Las mujeres también se someterán a una evaluación final de embarazo.

Para evaluar la seguridad, se observará a los sujetos durante dos horas después de cada administración de la vacuna del estudio o del placebo. También se utilizará un examen dos veces al día (primera hora de la mañana y última de la tarde) para evaluar las reacciones durante 6 días después de cada administración de la vacuna del estudio o del placebo. El examen otorrinolaringológico y el examen por un neurólogo también se realizarán una vez al día los días 6, 28, 34 y 56. Los sujetos completarán fichas diarias para los eventos adversos no solicitados desde el día de cada alta hasta que regresen a la unidad de aislamiento para la dosis dos (el día 28) o hasta que regresen al centro de estudio para la visita final del estudio cuatro semanas después de la dosis dos (el día 56). ). Para evaluar la seguridad, también se recolectarán muestras de sangre y orina los días 3, 6, 28 (antes de la administración de la dosis dos de la vacuna del estudio o el placebo), los días 31, 34 y 56 para realizar análisis bioquímicos y hematológicos de sangre y análisis de orina de rutina. respectivamente. Los días 0, 3 y 31 del estudio se realizarán exámenes instrumentales (ECG, ecocardiograma y espirometría con evaluación de la función respiratoria). Con el fin de evaluar los eventos adversos tardíos, los voluntarios permanecerán en observación durante 6 meses después de la segunda vacunación (día 28 del estudio) con un seguimiento mensual de su estado de salud por teléfono.

Para la evaluación del anticuerpo IgA de la mucosa, se recolectarán muestras de mecha nasal y saliva el día 0 (antes de la administración de la dosis uno de la vacuna del estudio o el placebo), el día 28 (antes de la administración de la dosis dos de la vacuna del estudio o el placebo) y el día 56. Para la evaluación de anticuerpos séricos (mediante HAI, microneutralización y ELISA IgA e IgG), se recolectarán muestras de suero el día 0 (antes de la administración de la dosis uno de la vacuna del estudio o el placebo), el día 28 (antes de la administración de la dosis dos de la vacuna del estudio o del placebo) y el día 56. Para estudiar la infectividad del virus (mediante aislamiento en huevos de gallina embrionados) y la estabilidad genética viral (mediante secuenciación molecular de cualquier virus aislado), se tomarán muestras de hisopos nasales los días 1, 2, 3, 5, 6, 29, 30 y 31. Para evaluar el cebado y la estimulación de los linfocitos T citotóxicos y otros indicadores de citoquinas, se recolectará sangre completa para el aislamiento de PBMC en el Día 0 (antes de la administración de la dosis uno de la vacuna del estudio o el placebo), el Día 6 (antes del alta de la unidad de aislamiento). ), el día 28 (antes de la administración de la dosis dos de la vacuna del estudio o el placebo) y el día 56.

La hipótesis principal del estudio es que dos dosis de la vacuna viva monovalente (H7N9) contra la influenza adaptada al frío serán seguras en adultos sanos.

Las proporciones observadas de sujetos que presentan reacciones, eventos adversos y anomalías químicas clínicas, así como las proporciones de sujetos que se seroconvierten o son seropositivos para anticuerpos contra la influenza usando varios métodos, se estimarán con intervalos de confianza del 95 %. Los títulos medios geométricos (GMT) se estimarán con intervalos de confianza del 95 %. El estudio se evaluará principalmente en función del intervalo de confianza bilateral exacto del 95 % del porcentaje de receptores de la vacuna que experimenten eventos adversos graves relacionados con la vacuna dentro de los 28 días posteriores a cualquier dosis.