Reatogenicidade, Segurança e Imunogenicidade de uma Vacina contra Influenza LAIV А/17/Hong Kong/2017/75108 H7N9

Este é um estudo de fase I, duplo-cego, randomizado individualmente (3:1, vacina:placebo), controlado com dois grupos, LAIV H7N9 e placebo combinado. Adultos saudáveis ​​do sexo masculino e feminino de 18 a 49 anos de idade serão convidados a participar. Por razões de viabilidade e para que um Comitê de Monitoramento de Segurança (SMC) independente revise os dados de segurança em uma parte dos indivíduos inicialmente, a coorte total de 40 indivíduos será inscrita em duas coortes: uma coorte de 20 indivíduos, randomizada em 3:1 (15 vacinas e 5 placebo), seguido duas semanas depois por uma segunda coorte composta de forma idêntica de 20 indivíduos randomizados em 3:1 (15 vacinas e 5 placebo). Após todos os voluntários da primeira coorte terem sido observados durante o primeiro período de isolamento (dia 0 ao dia 6) após o recebimento da primeira dose, uma revisão de segurança provisória será realizada por um SMC. O SMC revisará todos os EAs e dados de eliminação de todos os indivíduos e informará se os voluntários da primeira coorte podem receber a dose dois da vacina do estudo ou placebo e se os 20 voluntários adicionais da segunda coorte podem ser incluídos no estudo. Para cada coorte, os procedimentos e cronogramas são aqui resumidos.

No dia da primeira triagem (S1), cerca de 7 dias (entre 4 e 14 dias) antes da administração da dose um da vacina do estudo ou placebo, os indivíduos serão triados para elegibilidade por meio de revisão do histórico médico, exame físico, teste para evidência sorológica de infecção viral crônica [vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV)], exames de sangue bioquímicos e hematológicos de rotina e urinálise de rotina.

Para triagem de evidências sorológicas de infecções virais crônicas, deve ser fornecido aconselhamento pré e pós-teste apropriado.

A triagem do sujeito para elegibilidade continuará e será concluída no segundo dia de triagem (S2). Este segundo dia de triagem ocorrerá no mesmo dia da admissão programada na unidade de isolamento e administração da vacina do estudo ou placebo (Dia 0). As mulheres serão submetidas a testes de gravidez usando amostras de urina. Todos os indivíduos serão submetidos a um exame de ouvido, nariz e garganta (ENT) e exame por neurologista. Indivíduos totalmente elegíveis serão admitidos na unidade de isolamento. Nesse momento, zaragatoas nasais, pavio nasal, saliva e amostras de sangue serão coletadas para testes virológicos e imunológicos antes da administração da vacina do estudo ou placebo. Amostras de sangue e urina serão novamente coletadas para exames de sangue bioquímicos e hematológicos de rotina e análise de urina; esses resultados servirão para definir o status de linha de base para o sujeito antes do recebimento da vacina do estudo ou placebo, mas não serão usados ​​para fins de triagem. Indivíduos e investigadores conduzindo avaliações de segurança não saberão qual alocação, LAIV H7N9 ou placebo correspondente, é recebida; a vacina do estudo e o placebo serão mascarados. Os indivíduos serão cuidadosamente monitorados quanto a reações adversas enquanto estiverem na unidade de isolamento.

Todos os indivíduos permanecerão na unidade de isolamento por pelo menos 6 dias após o recebimento da vacina do estudo ou placebo. As zaragatoas nasais serão recolhidas diariamente enquanto os indivíduos estão em isolamento para testar a presença do vírus da gripe na passagem nasal. Qualquer indivíduo que apresente conjuntivite também terá um swab conjuntival coletado no dia do aparecimento do sinal. Qualquer indivíduo que apresente disseminação do vírus influenza A, conforme determinado pela positividade de RT-PCR em tempo real em uma amostra de zaragatoa nasal, nos 2 dias anteriores a cada dia de alta planejado após cada dose (dias 5 ou 6 ou dias 33 ou 34) será mantidos em isolamento até que os resultados do diagnóstico por PCR confirmem que nenhum vírus influenza está presente em amostras clínicas testadas por pelo menos dois dias consecutivos.

Qualquer indivíduo que ainda apresente evidência de disseminação do vírus influenza em zaragatoas nasais nos Dias 5 ou 6 ou Dias 33 ou 34 após a administração de cada dose será submetido a tratamento antiviral aprovado para influenza (oseltamivir) na dose padrão para tratamento de 75 miligramas ( mg) duas vezes ao dia por um período de 5 dias.

Após a alta da unidade de isolamento, os sujeitos preencherão cartões diários para EAs e uso de medicamentos concomitantes. Os indivíduos retornarão à unidade de isolamento quatro semanas (dia 28) após a administração da primeira dose da vacina do estudo ou placebo. Nesse momento, procedimentos semelhantes serão usados ​​para admissão na unidade de isolamento, para recebimento da dose dois da vacina do estudo ou placebo e para isolamento e acompanhamento, com o procedimento adicional de revisão de históricos intermediários (e cartões diários) desde o primeiro descarga após a dose um.

Após a segunda alta da unidade de isolamento, os sujeitos preencherão novamente os cartões diários para EAs e uso de medicamentos concomitantes. Os indivíduos retornarão ao centro de estudo em quatro semanas (Dia 56) após a administração da dose dois da vacina do estudo ou placebo para sua visita de estudo. Históricos provisórios (e cartões diários) serão novamente revisados ​​e amostras de sangue e pavio nasal serão coletadas. As mulheres também passarão por uma triagem final de gravidez.

Para avaliação da segurança, os indivíduos serão observados por duas horas após cada administração da vacina do estudo ou placebo. Duas vezes ao dia (início da manhã e final da tarde) o exame também será usado para avaliar as reações por 6 dias após cada administração da vacina do estudo ou placebo. O exame otorrinolaringológico e o exame por neurologista também ocorrerão uma vez por dia nos dias 6, 28, 34 e 56. Os indivíduos preencherão cartões diários para EAs não solicitados desde o dia de cada alta até o retorno à unidade de isolamento para a dose dois (no dia 28) ou até o retorno ao centro de estudo para a visita final do estudo em quatro semanas após a dose dois (no dia 56 ). Para avaliar a segurança, amostras de sangue e urina também serão coletadas nos dias 3, 6, 28 (antes da administração da dose dois da vacina do estudo ou placebo), dias 31, 34 e 56 para testes por exames de sangue bioquímicos e hematológicos de rotina e análise de urina respectivamente. Nos dias 0, 3 e 31 do estudo serão realizados exames instrumentais (ECG, ecocardiograma e espirometria com avaliação da função respiratória). Para avaliação de eventos adversos tardios, os voluntários permanecerão em observação por 6 meses após a segunda vacinação (28º dia do estudo) com acompanhamento mensal de seu estado de saúde por telefone.

Para a avaliação do anticorpo IgA da mucosa, amostras de pavio nasal e saliva serão coletadas no Dia 0 (antes da administração da primeira dose da vacina do estudo ou placebo), no Dia 28 (antes da administração da segunda dose da vacina do estudo ou placebo) e no dia 56. Para a avaliação de anticorpos séricos (por HAI, microneutralização e IgA e IgG ELISA), as amostras de soro serão coletadas no Dia 0 (antes da administração da dose um da vacina do estudo ou placebo), no Dia 28 (antes da administração da dose dois da vacina do estudo ou placebo) e no dia 56. Para estudar a infecciosidade do vírus (por isolamento em ovos de galinha embrionados) e a estabilidade genética viral (por sequenciamento molecular de qualquer vírus isolado), amostras de swab nasal serão coletadas nos dias 1, 2, 3, 5, 6, 29, 30 e 31. Para avaliar o priming e a estimulação de linfócitos T citotóxicos e outros indicadores de citocinas, o sangue total para isolamento de PBMCs será coletado nos Dias 0 (antes da administração da dose um da vacina do estudo ou placebo), no Dia 6 (antes da alta da unidade de isolamento ), no Dia 28 (antes da administração da dose dois da vacina do estudo ou placebo) e no Dia 56.

A hipótese primária do estudo é que duas doses de vacina contra influenza viva, monovalente (H7N9), adaptada ao frio, serão seguras em adultos saudáveis.

Proporções observadas de indivíduos exibindo reações, eventos adversos e anomalias químicas clínicas, bem como proporções de indivíduos soroconversores ou soropositivos para anticorpos influenza usando vários métodos, serão estimadas com intervalos de confiança de 95%. Os títulos médios geométricos (GMTs) serão estimados com intervalos de confiança de 95%. O estudo será avaliado principalmente com base no intervalo de confiança bilateral exato de 95% da porcentagem de receptores da vacina que apresentam eventos adversos graves relacionados à vacina dentro de 28 dias após qualquer dose.