Reaktogenicitet, sikkerhed og immunogenicitet af en LAIV А/17/Hong Kong/2017/75108 H7N9 influenzavaccine

Dette er et fase I, dobbeltblindt, individuelt randomiseret (3:1, vaccine:placebo), kontrolleret forsøg med to grupper, LAIV H7N9 og matchet placebo. Raske mandlige og kvindelige voksne i alderen 18 til 49 år vil blive inviteret til at deltage. Af gennemførlighedsgrunde og for at et uafhængigt sikkerhedsovervågningsudvalg (SMC) til at begynde med kan gennemgå sikkerhedsdata i en del af forsøgspersonerne, vil den samlede kohorte på 40 forsøgspersoner blive indskrevet i to kohorter: en kohorte på 20 forsøgspersoner, randomiseret til 3:1 (15 vacciner og 5 placebo), efterfulgt to uger senere af en anden identisk sammensat kohorte af 20 forsøgspersoner randomiseret til 3:1 (15 vacciner og 5 placebo). Efter at alle frivillige i den første kohorte er blevet observeret i den første isolationsperiode (dag 0 til dag 6) efter modtagelse af dosis 1, vil en midlertidig sikkerhedsgennemgang blive udført af en SMC. SMC vil gennemgå alle AE'er og udskille data for alle forsøgspersoner og vil rådgive, om de frivillige fra den første kohorte kan modtage dosis to af undersøgelsesvaccine eller placebo, og om de yderligere 20 frivillige fra den anden kohorte kan blive tilmeldt undersøgelsen. For hver kohorte er procedurerne og tidslinjerne her opsummeret.

På dagen for den første screening (S1), omkring 7 dage (mellem 4 og 14 dage) før administration af dosis én af undersøgelsesvaccinen eller placebo, vil forsøgspersoner blive screenet for egnethed gennem medicinsk historie gennemgang, fysisk undersøgelse, test for serologisk evidens af kronisk viral infektion [humant immundefektvirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV)], rutinemæssige biokemiske og hæmatologiske blodprøver og rutinemæssig urinanalyse.

Til screening for serologiske tegn på kroniske virusinfektioner skal der gives passende rådgivning før og efter test.

Emnets screening for berettigelse fortsætter og afsluttes på den anden screeningdag (S2). Denne anden screeningdag finder sted samme dag som planlagt indlæggelse i isolationsenheden og administration af undersøgelsesvaccine eller placebo (dag 0). Kvinder vil gennemgå graviditetstest ved hjælp af urinprøver. Alle forsøgspersoner vil gennemgå en øre, næse og hals (ØNH) undersøgelse og undersøgelse af neurolog. Fuldt kvalificerede forsøgspersoner vil blive optaget på isolationsenheden. På det tidspunkt vil næsepodninger, næsevæge, spyt og blodprøver blive indsamlet til virologisk og immunologisk testning før administration af undersøgelsesvaccine eller placebo. Blod- og urinprøver vil igen blive indsamlet til rutinemæssige biokemiske og hæmatologiske blodprøver og urinanalyse; disse resultater vil tjene til at definere baseline-status for forsøgsperson før modtagelse af undersøgelsesvaccine eller placebo, men vil ikke blive brugt til screeningsformål. Forsøgspersoner og efterforskere, der udfører vurderinger af sikkerhed, vil være uvidende om, hvilken tildeling, LAIV H7N9 eller matchet placebo, der modtages; studievaccine og placebo vil blive maskeret. Forsøgspersoner vil blive nøje overvåget for bivirkninger, mens de er i isolationsenheden.

Alle forsøgspersoner forbliver i isolationsenheden i mindst 6 dage efter modtagelse af undersøgelsesvaccine eller placebo. Næsepodninger vil blive indsamlet dagligt, mens forsøgspersoner er i isolation for at teste for tilstedeværelsen af ​​influenzavirus, der udskilles i næsepassagen. Ethvert forsøgsperson, der udviser conjunctivitis, vil også få en conjunctival podning indsamlet på dagen for tegnets fremkomst. Ethvert forsøgsperson, der udviser udskillelse af influenza A-virus, som bestemt ved realtids RT-PCR-positivitet på en næsepodningsprøve, i de 2 dage forud for hver planlagte udskrivningsdag efter hver dosis (dage 5 eller 6 eller dag 33 eller 34) vil blive holdes i isolationen, indtil PCR-diagnoseresultater bekræfter, at der ikke er influenzavirus til stede i en testet klinisk prøve i mindst to på hinanden følgende dage.

Ethvert forsøgsperson, der stadig udviser tegn på udskillelse af influenzavirus i en næsepodning på dag 5 eller 6 eller dag 33 eller 34 efter administration med hver dosis, vil blive sat på godkendt influenza antiviral (oseltamivir) behandling med standarddosis til behandling på 75 milligram ( mg) to gange dagligt i et kursus på 5 dage.

Efter udskrivelse fra isolationsenheden vil forsøgspersonerne udfylde dagbogskort for AE og brug af samtidig medicin. Forsøgspersonerne vender tilbage til isolationsenheden fire uger (dag 28) efter administration af dosis 1 af undersøgelsesvaccinen eller placebo. På det tidspunkt vil lignende procedurer blive brugt til indlæggelse i isolationsenheden, for modtagelse af dosis to af undersøgelsesvaccine eller placebo og til isolering og opfølgning, med den yderligere procedure for gennemgang af midlertidige historier (og dagbogskort) siden første gang udledning efter dosis et.

Efter anden udskrivning fra isolationsenheden vil forsøgspersonerne igen udfylde dagbogskort for AE og brug af samtidig medicin. Forsøgspersonerne vil derefter vende tilbage til undersøgelsescentret fire uger (dag 56) efter administration af dosis to af undersøgelsesvaccine eller placebo til deres undersøgelsesbesøg. Midlertidige historier (og dagbogskort) vil igen blive gennemgået, og blod- og næsevægeprøver vil blive indsamlet. Kvinder vil også gennemgå en sidste graviditetsskærm.

For at vurdere sikkerheden vil forsøgspersoner blive observeret i to timer efter hver administration af undersøgelsesvaccine eller placebo. To gange dagligt (tidlig morgen og sen eftermiddag) vil undersøgelse også blive brugt til at vurdere reaktioner i 6 dage efter hver administration af undersøgelsesvaccine eller placebo. ØNH-undersøgelse og undersøgelse af neurolog vil også finde sted én gang dagligt på dag 6, 28, 34 og 56. Forsøgspersoner vil udfylde dagbogskort for uopfordrede AE'er fra dagen for hver udskrivelse indtil tilbagevenden til isolationsenheden for dosis to (på dag 28) eller indtil tilbagevenden til undersøgelsescentret for det sidste studiebesøg fire uger efter dosis to (på dag 56) ). For at vurdere sikkerheden vil der også blive udtaget blod- og urinprøver på dag 3, 6, 28 (før administration af dosis to af undersøgelsesvaccine eller placebo), dag 31, 34 og 56 til testning ved rutinemæssige biokemiske og hæmatologiske blodprøver og urinanalyse henholdsvis. På 0., 3. og 31. dag af undersøgelsen vil der blive udført instrumentelle undersøgelser (EKG, ekkokardiogram og spirometri med vurdering af respirationsfunktionen). For at vurdere sene uønskede hændelser vil frivillige forblive under observation i 6 måneder efter den anden vaccination (28. dag af undersøgelsen) med månedlig overvågning af deres helbredstilstand telefonisk.

Til evaluering af slimhinde-IgA-antistof, næsevæge og spytprøver vil blive indsamlet på dag 0 (før administration af dosis 1 af undersøgelsesvaccine eller placebo), på dag 28 (før indgivelse af dosis 2 af undersøgelsesvaccine eller placebo) og på dag 56. Til evaluering af serumantistoffer (ved HAI, mikroneutralisering og IgA og IgG ELISA) vil serumprøver blive indsamlet på dag 0 (før administration af dosis 1 af undersøgelsesvaccine eller placebo), på dag 28 (før administration af dosis 2) undersøgelsesvaccine eller placebo) og på dag 56. For at studere virussmittelighed (ved isolering i embryonerede hønseæg) og viral genetisk stabilitet (ved molekylær sekventering af enhver isoleret virus), vil der blive taget næsepodningsprøver på dag 1, 2, 3, 5, 6, 29, 30 og 31. For at vurdere priming og stimulering af cytotoksiske T-lymfocytter og andre cytokinindikatorer, vil der blive indsamlet fuldblod til isolering af PBMC'er på dag 0 (før administration af dosis 1 af undersøgelsesvaccine eller placebo), på dag 6 (før udskrivning fra isolationsenhed) ), på dag 28 (før administration af dosis to af undersøgelsesvaccine eller placebo) og på dag 56.

Den primære undersøgelseshypotese er, at to doser koldtilpasset, levende monovalent (H7N9) influenzavaccine vil være sikre hos raske voksne.

Observerede andele af forsøgspersoner, der udviser reaktioner, uønskede hændelser og klinisk kemiske anomalier, såvel som andele af forsøgspersoner, der serokonverterer eller seropositive for influenzaantistoffer ved hjælp af forskellige metoder, vil blive estimeret med 95 % konfidensintervaller. Geometriske middeltitre (GMT'er) vil blive estimeret med 95 % konfidensintervaller. Studiet vil primært blive evalueret baseret på det nøjagtige tosidede 95 % konfidensinterval af procentdelen af ​​vaccinemodtagere, der oplever vaccinerelaterede alvorlige bivirkninger inden for 28 dage efter enhver dosis.