Reaktogenita, bezpečnost a imunogenicita vakcíny proti chřipce LAIV A/17/Hong Kong/2017/75108 H7N9

Toto je fáze I, dvojitě zaslepená, individuálně randomizovaná (3:1, vakcína:placebo), kontrolovaná studie se dvěma skupinami, LAIV H7N9 a odpovídající placebo. K účasti budou pozváni zdraví dospělí muži a ženy ve věku 18 až 49 let. Z důvodů proveditelnosti a proto, aby nezávislá komise pro monitorování bezpečnosti (SMC) zpočátku přezkoumala bezpečnostní údaje u části subjektů, bude celková kohorta 40 subjektů zařazena do dvou kohort: jedna kohorta 20 subjektů, randomizovaných v poměru 3:1 (15 vakcín a 5 placeba), následovaná o dva týdny později druhou identicky složenou kohortou 20 subjektů randomizovaných v poměru 3:1 (15 vakcín a 5 placeba). Poté, co byli všichni dobrovolníci z první kohorty pozorováni po první izolační období (den 0 až den 6) po obdržení dávky jedna, bude SMC provedeno prozatímní hodnocení bezpečnosti. SMC zkontroluje všechny nežádoucí účinky a údaje o vylučování u všech subjektů a poradí, zda mohou dobrovolníci z první kohorty dostat dávku dvě studijní vakcíny nebo placeba a zda může být do studie zařazeno dalších 20 dobrovolníků z druhé kohorty. Pro každou kohortu jsou zde shrnuty postupy a časové osy.

V den prvního screeningu (S1), přibližně 7 dní (mezi 4 a 14 dny) před podáním jedné dávky studované vakcíny nebo placeba, budou jedinci podrobeni screeningu na způsobilost prostřednictvím přezkoumání anamnézy, fyzikálního vyšetření, testování na sérologické důkazy chronické virové infekce [virus lidské imunodeficience (HIV), virus hepatitidy B (HBV) nebo virus hepatitidy C (HCV)], rutinní biochemické a hematologické krevní testy a rutinní analýza moči.

Pro screening sérologických důkazů chronických virových infekcí musí být poskytnuto vhodné poradenství před a po testu.

Screening subjektu pro způsobilost bude pokračovat a bude dokončen druhý den screeningu (S2). Tento druhý screeningový den proběhne ve stejný den jako plánované přijetí do izolační jednotky a podání studijní vakcíny nebo placeba (den 0). Ženy podstoupí těhotenské testy pomocí vzorků moči. Všechny subjekty podstoupí ušní, nosní a krční (ORL) vyšetření a vyšetření neurologem. Plně způsobilé subjekty budou přijaty do izolační jednotky. V té době budou odebrány nosní výtěry, nosní knot, sliny a vzorky krve pro virologické a imunologické testování před podáním studijní vakcíny nebo placeba. Opět budou odebírány vzorky krve a moči pro rutinní biochemické a hematologické krevní testy a rozbor moči; tyto výsledky budou sloužit k definování výchozího stavu pro subjekt před obdržením studijní vakcíny nebo placeba, ale nebudou použity pro účely screeningu. Subjekty a zkoušející provádějící hodnocení bezpečnosti nebudou vědět, jaké přidělení, LAIV H7N9 nebo odpovídající placebo, bylo přijato; studijní vakcína a placebo budou maskovány. Subjekty budou v izolační jednotce pečlivě sledovány na nežádoucí reakce.

Všechny subjekty zůstanou v izolační jednotce po dobu alespoň 6 dnů po obdržení studijní vakcíny nebo placeba. Výtěry z nosu budou odebírány denně, zatímco jsou subjekty v izolaci, aby se otestovala přítomnost chřipkového viru vylučovaného v nosním průchodu. Každému subjektu vykazujícímu konjunktivitidu bude také odebrán spojivkový výtěr v den výskytu příznaku. Jakýkoli subjekt vykazující vylučování viru chřipky A, jak je určeno pozitivitou RT-PCR v reálném čase na vzorku nosních výtěrů, během 2 dnů před každým plánovaným dnem propuštění po každé dávce (dny 5 nebo 6 nebo dny 33 nebo 34) bude uchovávat v izolaci, dokud výsledky diagnostiky PCR nepotvrdí, že v testovaných klinických vzorcích není přítomen žádný chřipkový virus po dobu alespoň dvou po sobě jdoucích dnů.

Jakýkoli subjekt, který stále vykazuje známky vylučování viru chřipky v nosních výtěrech 5. nebo 6. nebo 33. nebo 34. den po podání každé dávky, bude zařazen na schválenou antivirovou léčbu chřipky (oseltamivir) ve standardní dávce pro léčbu 75 miligramů ( mg) dvakrát denně po dobu 5 dnů.

Po propuštění z izolační jednotky vyplní subjekty deníkové karty pro AE a použití souběžných léků. Subjekty se vrátí na izolační jednotku za čtyři týdny (den 28) po podání dávky jedna studijní vakcíny nebo placeba. V té době budou použity podobné postupy pro přijetí na izolační jednotku, pro příjem druhé dávky studijní vakcíny nebo placeba a pro izolaci a sledování s dodatečným postupem kontroly prozatímních záznamů (a deníkových karet) od 1. výtok po první dávce.

Po druhém propuštění z izolační jednotky subjekty opět vyplní deníkové karty pro AE a užívání souběžných léků. Subjekty se poté vrátí do studijního centra za čtyři týdny (den 56) po podání dávky dvě studijní vakcíny nebo placeba pro jejich studijní návštěvu. Prozatímní historie (a deníkové karty) budou znovu přezkoumány a budou odebrány vzorky krve a nosních knotů. Ženy také podstoupí závěrečný těhotenský screening.

Pro hodnocení bezpečnosti budou subjekty pozorovány po dobu dvou hodin po každém podání studované vakcíny nebo placeba. Vyšetření dvakrát denně (brzy ráno a pozdě odpoledne) bude také použito k hodnocení reakcí po dobu 6 dnů po každém podání studované vakcíny nebo placeba. ORL vyšetření a vyšetření neurologem bude také jednou denně 6., 28., 34. a 56. den. Subjekty vyplní deníkové karty pro nevyžádané AE ode dne každého propuštění do návratu do izolační jednotky pro dávku dvě (v den 28) nebo do návratu do studijního centra na poslední studijní návštěvu čtyři týdny po dávce dvě (v den 56 ). Pro posouzení bezpečnosti budou vzorky krve a moči odebírány také ve dnech 3, 6, 28 (před podáním druhé dávky studované vakcíny nebo placeba), ve dnech 31, 34 a 56 pro testování rutinními biochemickými a hematologickými krevními testy a analýzou moči. respektive. 0., 3. a 31. den studie budou provedena instrumentální vyšetření (EKG, echokardiogram, spirometrie s hodnocením respiračních funkcí). Za účelem vyhodnocení pozdních nežádoucích příhod zůstanou dobrovolníci na pozorování po dobu 6 měsíců po druhé vakcinaci (28. den studie) s měsíčním monitorováním jejich zdravotního stavu po telefonu.

Pro hodnocení slizniční IgA protilátky, nosní knot a vzorky slin budou odebrány v den 0 (před podáním první dávky studované vakcíny nebo placeba), v den 28 (před podáním druhé dávky studijní vakcíny nebo placeba) a v den 56. Pro hodnocení sérových protilátek (pomocí HAI, mikroneutralizace a IgA a IgG ELISA) budou vzorky séra odebírány v den 0 (před podáním první dávky studované vakcíny nebo placeba), v den 28 (před podáním druhé dávky studijní vakcíny nebo placeba) a v den 56. Pro studium infekčnosti viru (izolací v embryonovaných kuřecích vejcích) a genetické stability viru (molekulárním sekvenováním jakéhokoli izolovaného viru) budou odebrány vzorky nosních výtěrů 1., 2., 3., 5., 6., 29., 30. a 31. den. Pro posouzení primingu a stimulace cytotoxických T lymfocytů a dalších indikátorů cytokinů bude odebrána plná krev pro izolaci PBMC ve dnech 0 (před podáním první dávky studované vakcíny nebo placeba), v den 6 (před propuštěním z izolační jednotky ), v den 28 (před podáním druhé dávky studijní vakcíny nebo placeba) a v den 56.

Primární hypotézou studie je, že dvě dávky živé monovalentní (H7N9) vakcíny proti chřipce adaptované na chlad budou u zdravých dospělých bezpečné.

Pozorované podíly subjektů vykazujících reakce, nežádoucí jevy a klinické chemické anomálie, stejně jako podíly subjektů sérokonvertujících nebo séropozitivních na protilátky proti chřipce za použití různých metod, budou odhadnuty s 95% intervaly spolehlivosti. Geometrické střední titry (GMT) budou odhadnuty s 95% intervaly spolehlivosti. Studie bude primárně vyhodnocena na základě přesného oboustranného 95% intervalu spolehlivosti procenta příjemců vakcíny, u kterých se během 28 dnů po jakékoli dávce vyskytly závažné nežádoucí účinky související s vakcínou.