Reaktogenność, bezpieczeństwo i immunogenność szczepionki LAIV A/17/Hong Kong/2017/75108 H7N9 Szczepionka przeciw grypie

Jest to faza I, podwójnie ślepa, indywidualnie randomizowana (3:1, szczepionka:placebo), kontrolowana próba z dwiema grupami, LAIV H7N9 i dopasowanym placebo. Do udziału zostaną zaproszeni zdrowi dorośli mężczyźni i kobiety w wieku od 18 do 49 lat. Ze względów wykonalności oraz w celu umożliwienia niezależnemu komitetowi monitorującemu bezpieczeństwo (SMC) wstępnego przeglądu danych dotyczących bezpieczeństwa części uczestników, całkowita kohorta 40 osób zostanie włączona do dwóch kohort: jedna kohorta 20 osób, losowo dobrana w stosunku 3:1 (15 szczepionek i 5 placebo), a następnie dwa tygodnie później druga identycznie skomponowana kohorta 20 osób zrandomizowanych w stosunku 3: 1 (15 szczepionek i 5 placebo). Po obserwacji wszystkich ochotników z pierwszej kohorty przez pierwszy okres izolacji (od dnia 0 do dnia 6) po otrzymaniu dawki pierwszej, SMC przeprowadzi tymczasową ocenę bezpieczeństwa. SMC dokona przeglądu wszystkich zdarzeń niepożądanych i danych dotyczących wydalania dla wszystkich pacjentów i doradzi, czy ochotnicy z pierwszej kohorty mogą otrzymać drugą dawkę badanej szczepionki lub placebo oraz czy dodatkowych 20 ochotników z drugiej kohorty można włączyć do badania. Poniżej podsumowano procedury i ramy czasowe dla każdej kohorty.

W dniu pierwszego badania przesiewowego (S1), około 7 dni (między 4 a 14 dniem) przed podaniem pierwszej dawki badanej szczepionki lub placebo, uczestnicy zostaną poddani badaniu przesiewowemu pod kątem kwalifikowalności na podstawie przeglądu historii choroby, badania fizykalnego, testów serologicznych przewlekłego zakażenia wirusowego [ludzki wirus niedoboru odporności (HIV), wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirus zapalenia wątroby typu C (HCV)], rutynowe biochemiczne i hematologiczne badania krwi oraz rutynowe badanie moczu.

W przypadku badań przesiewowych pod kątem serologicznych dowodów na przewlekłe infekcje wirusowe należy zapewnić odpowiednie poradnictwo przed i po teście.

Weryfikacja uczestników pod kątem kwalifikowalności będzie kontynuowana i zakończy się drugiego dnia selekcji (S2). Ten drugi dzień badań przesiewowych nastąpi w tym samym dniu, w którym planowane jest przyjęcie do izolatki i podanie badanej szczepionki lub placebo (Dzień 0). Kobiety zostaną poddane testom ciążowym z wykorzystaniem próbek moczu. Wszyscy badani zostaną poddani badaniu uszu, nosa i gardła (laryngologii) oraz badaniu przez neurologa. W pełni kwalifikujące się osoby zostaną przyjęte do izolatki. W tym czasie zostaną pobrane wymazy z nosa, knot, próbki śliny i krwi do badań wirusologicznych i immunologicznych przed podaniem badanej szczepionki lub placebo. Ponownie zostaną pobrane próbki krwi i moczu do rutynowych badań biochemicznych i hematologicznych krwi oraz analizy moczu; wyniki te posłużą do określenia stanu wyjściowego osobnika przed otrzymaniem badanej szczepionki lub placebo, ale nie będą wykorzystywane do celów badań przesiewowych. Osoby badane i badacze przeprowadzający oceny bezpieczeństwa nie będą świadomi tego, która alokacja, LAIV H7N9 lub dopasowane placebo, została otrzymana; badana szczepionka i placebo będą zamaskowane. Osoby przebywające w izolatce będą dokładnie monitorowane pod kątem działań niepożądanych.

Wszyscy uczestnicy pozostaną w izolatce przez co najmniej 6 dni po otrzymaniu badanej szczepionki lub placebo. Wymazy z nosa będą pobierane codziennie, podczas gdy osoby przebywają w izolacji, w celu zbadania obecności wirusa grypy wydalanego w przewodzie nosowym. Każdy pacjent wykazujący zapalenie spojówek będzie również miał pobrany wymaz ze spojówki w dniu pojawienia się znaku. Każdy pacjent wykazujący siewstwo wirusa grypy A, co określono na podstawie dodatniego wyniku RT-PCR w czasie rzeczywistym na próbce wymazu z nosa, w ciągu 2 dni przed każdym planowanym wypisem do domu po każdej dawce (dni 5 lub 6 lub dni 33 lub 34) zostanie trzymane w izolacji do czasu, aż wyniki diagnostyki PCR potwierdzą brak obecności wirusa grypy w badanych próbkach klinicznych przez co najmniej dwa kolejne dni.

Każdemu pacjentowi, u którego nadal występują objawy siewstwa wirusa grypy w wymazach z nosa w dniach 5 lub 6 lub 33 lub 34 po podaniu każdej dawki, zostanie poddany zatwierdzone leczenie przeciwwirusowe grypy (oseltamiwir) w standardowej dawce stosowanej w leczeniu wynoszącej 75 miligramów ( mg) dwa razy dziennie przez 5 dni.

Po wypisaniu z izolatki badani będą wypełniać dzienniczki w celu zapisania zdarzeń niepożądanych i stosowania jednocześnie przyjmowanych leków. Pacjenci powrócą do izolatki po czterech tygodniach (dzień 28) po podaniu pierwszej dawki badanej szczepionki lub placebo. W tym czasie podobne procedury będą stosowane w przypadku przyjęcia do izolatki, otrzymania drugiej dawki badanej szczepionki lub placebo oraz izolacji i obserwacji, z dodatkową procedurą przeglądu tymczasowych historii (i kart dzienniczka) od pierwszego wypis po pierwszej dawce.

Po drugim wypisaniu z izolatki badani będą ponownie wypełniać dzienniczki pod kątem zdarzeń niepożądanych i stosowania jednocześnie przyjmowanych leków. Następnie uczestnicy powrócą do ośrodka badawczego po czterech tygodniach (dzień 56) po podaniu drugiej dawki badanej szczepionki lub placebo podczas wizyty studyjnej. Tymczasowe historie (i karty dziennika) zostaną ponownie przejrzane, a próbki krwi i knota nosowego zostaną zebrane. Kobiety zostaną również poddane końcowemu badaniu ciąży.

W celu oceny bezpieczeństwa osobniki będą obserwowane przez dwie godziny po każdym podaniu badanej szczepionki lub placebo. Badanie dwa razy dziennie (wcześnie rano i późnym popołudniem) będzie również wykorzystywane do oceny reakcji przez 6 dni po każdym podaniu badanej szczepionki lub placebo. Badanie laryngologiczne i badanie przez neurologa będą również odbywać się raz dziennie w dniach 6, 28, 34 i 56. Pacjenci będą wypełniać karty dzienniczków dla niezamawianych AE od dnia każdego wypisu do powrotu do izolatki po drugą dawkę (w dniu 28) lub do powrotu do ośrodka badawczego na ostatnią wizytę badawczą cztery tygodnie po podaniu drugiej dawki (w dniu 56) ). Aby ocenić bezpieczeństwo, próbki krwi i moczu zostaną również pobrane w dniach 3, 6, 28 (przed podaniem drugiej dawki badanej szczepionki lub placebo), w dniach 31, 34 i 56 w celu przeprowadzenia rutynowych testów biochemicznych i hematologicznych krwi oraz analizy moczu odpowiednio. W 0, 3 i 31 dniu badania zostaną przeprowadzone badania instrumentalne (EKG, echokardiogram, spirometria z oceną czynności oddechowej). W celu oceny późnych zdarzeń niepożądanych ochotnicy pozostaną pod obserwacją przez 6 miesięcy po drugim szczepieniu (28 dzień badania) z comiesięcznym telefonicznym monitorowaniem stanu zdrowia.

Do oceny śluzówkowych przeciwciał IgA, próbki knota i śliny zostaną pobrane w dniu 0 (przed podaniem pierwszej dawki badanej szczepionki lub placebo), w dniu 28 (przed podaniem drugiej dawki badanej szczepionki lub placebo) oraz w dniu 56. W celu oceny przeciwciał w surowicy (metodą HAI, mikroneutralizacji oraz testu IgA i IgG ELISA) próbki surowicy zostaną pobrane w dniu 0 (przed podaniem pierwszej dawki badanej szczepionki lub placebo), w dniu 28 (przed podaniem drugiej dawki badanej szczepionki lub placebo) oraz w dniu 56. W celu zbadania zakaźności wirusa (poprzez izolację z jaj kurzych z zarodkami) i stabilności genetycznej wirusa (poprzez sekwencjonowanie molekularne dowolnego wyizolowanego wirusa), wymazy z nosa zostaną pobrane w dniach 1, 2, 3, 5, 6, 29, 30 i 31. Aby ocenić pobudzenie i stymulację cytotoksycznych limfocytów T i innych wskaźników cytokin, krew pełna do izolacji PBMC zostanie pobrana w dniu 0 (przed podaniem pierwszej dawki badanej szczepionki lub placebo), w dniu 6 (przed wypisaniem z izolatki) ), w dniu 28 (przed podaniem drugiej dawki badanej szczepionki lub placebo) oraz w dniu 56.

Podstawową hipotezą badawczą jest to, że dwie dawki żywej monowalentnej (H7N9) szczepionki przeciwko grypie przystosowanej do zimna, będą bezpieczne dla zdrowych osób dorosłych.

Zaobserwowane proporcje osób wykazujących reakcje, zdarzenia niepożądane i anomalie biochemiczne, jak również proporcje osób serokonwersyjnych lub seropozytywnych w kierunku przeciwciał przeciwko grypie przy użyciu różnych metod, zostaną oszacowane z 95% przedziałami ufności. Średnie miana geometryczne (GMT) zostaną oszacowane z 95% przedziałami ufności. Badanie zostanie przede wszystkim ocenione na podstawie dokładnego dwustronnego 95% przedziału ufności odsetka biorców szczepionek, u których wystąpiły poważne zdarzenia niepożądane związane ze szczepionką w ciągu 28 dni od podania dowolnej dawki.