Reaktogenicitet, säkerhet och immunogenicitet hos ett LAIV А/17/Hong Kong/2017/75108 H7N9 influensavaccin

Detta är en fas I, dubbelblind, individuellt randomiserad (3:1, vaccin:placebo), kontrollerad studie med två grupper, LAIV H7N9 och matchad placebo. Friska manliga och kvinnliga vuxna 18 till 49 år kommer att bjudas in att delta. Av genomförbarhetsskäl och för att en oberoende säkerhetsövervakningskommitté (SMC) ska kunna granska säkerhetsdata i en del av försökspersonerna initialt, kommer den totala kohorten på 40 försökspersoner att registreras i två kohorter: en kohort på 20 försökspersoner, randomiserad till 3:1 (15 vaccin och 5 placebo), följt två veckor senare av en andra identiskt sammansatt kohort av 20 försökspersoner randomiserade till 3:1 (15 vacciner och 5 placebo). Efter att alla frivilliga i den första kohorten har observerats under den första isoleringsperioden (dag 0 till dag 6) efter mottagandet av dos ett, kommer en interimssäkerhetsgenomgång att utföras av en SMC. SMC kommer att granska alla biverkningar och avskaffande av data för alla försökspersoner och kommer att meddela om frivilliga i den första kohorten kan få dos två av studievaccin eller placebo och om ytterligare 20 frivilliga från den andra kohorten kan registreras i studien. För varje kohort är procedurerna och tidslinjerna sammanfattade här.

På dagen för första screening (S1), cirka 7 dagar (mellan 4 och 14 dagar) före administrering av dos ett av studievaccin eller placebo, kommer försökspersonerna att screenas för berättigande genom medicinsk historia, fysisk undersökning, testning för serologiska bevis av kronisk virusinfektion [humant immunbristvirus (HIV), hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV)], rutinmässiga biokemiska och hematologiska blodprover och rutinmässig urinanalys.

För screening för serologiska bevis på kroniska virusinfektioner måste lämplig rådgivning före och efter test ges.

Ämnesscreening för behörighet kommer att fortsätta och slutföras den andra screeningdagen (S2). Denna andra screeningdag kommer att inträffa samma dag som planerad inläggning på isoleringsenheten och administrering av studievaccin eller placebo (dag 0). Kvinnor kommer att genomgå graviditetstester med urinprover. Alla försökspersoner kommer att genomgå en öron-, näs- och halsundersökning (ÖNH) och undersökning av neurolog. Fullt behöriga försökspersoner kommer att antas till isoleringsenheten. Vid den tidpunkten kommer näsprover, näsveke, saliv och blodprover att samlas in för virologiska och immunologiska tester före administrering av studievaccin eller placebo. Blod- och urinprover kommer återigen att samlas in för rutinmässiga biokemiska och hematologiska blodprover och urinanalys; dessa resultat kommer att användas för att definiera baslinjestatus för försökspersonen före mottagandet av studievaccin eller placebo men kommer inte att användas för screeningsändamål. Försökspersoner och utredare som genomför säkerhetsbedömningar kommer att vara omedvetna om vilken tilldelning, LAIV H7N9 eller matchad placebo, som tas emot; studievaccin och placebo kommer att maskeras. Försökspersoner kommer att övervakas noggrant med avseende på biverkningar när de befinner sig i isoleringsenheten.

Alla försökspersoner kommer att förbli i isoleringsenheten i minst 6 dagar efter mottagandet av studievaccin eller placebo. Nasala pinnprover kommer att samlas in dagligen medan försökspersoner är isolerade för att testa förekomsten av influensavirus i näsgången. Alla försökspersoner som uppvisar konjunktivit kommer också att få en konjunktivalpinne insamlad dagen då tecknet uppträder. Alla försökspersoner som uppvisar influensa A-virusutsöndring, bestämt av realtids-RT-PCR-positivitet på ett näsprov, under de 2 dagarna före varje planerad utskrivningsdag efter varje dos (dag 5 eller 6 eller dag 33 eller 34) kommer att vara hålls i isoleringen tills PCR-diagnosresultat bekräftar att inget influensavirus finns i ett testat kliniskt prov under minst två dagar i följd.

Alla försökspersoner som fortfarande uppvisar tecken på att influensavirus har släppts ut i en näsprover dag 5 eller 6 eller dag 33 eller 34 efter administrering med varje dos kommer att placeras på godkänd antiviral influensabehandling (oseltamivir) med standarddosen för behandling av 75 milligram ( mg) två gånger om dagen under en kur på 5 dagar.

Efter utskrivning från isoleringsenheten kommer försökspersonerna att fylla i dagbokskort för biverkningar och användning av samtidig medicinering. Försökspersonerna kommer att återvända till isoleringsenheten fyra veckor (dag 28) efter administrering av dos ett av studievaccin eller placebo. Vid den tidpunkten kommer liknande procedurer att användas för intagning till isoleringsenheten, för mottagande av dos två av studievaccin eller placebo och för isolering och uppföljning, med den ytterligare proceduren för granskning av interimshistorik (och dagbokskort) sedan första gången utskrivning efter dos ett.

Efter andra utskrivningen från isoleringsenheten kommer försökspersonerna igen att fylla i dagbokskort för biverkningar och användning av samtidig medicinering. Försökspersonerna kommer sedan att återvända till studiecentret fyra veckor (dag 56) efter administrering av dos två av studievaccin eller placebo för sitt studiebesök. Interimistiska historiker (och dagbokskort) kommer igen att granskas och blod- och näsvekeprover kommer att samlas in. Kvinnor kommer också att genomgå en sista graviditetsscreening.

För bedömning av säkerheten kommer försökspersoner att observeras i två timmar efter varje administrering av studievaccin eller placebo. Undersökning två gånger dagligen (tidig morgon och sen eftermiddag) kommer också att användas för att bedöma reaktioner under 6 dagar efter varje administrering av studievaccin eller placebo. ÖNH-undersökning och undersökning av neurolog kommer också att ske en gång per dag dag 6, 28, 34 och 56. Försökspersonerna kommer att fylla i dagbokskort för oönskade biverkningar från dagen för varje utskrivning tills de återvänder till isoleringsenheten för dos två (dag 28) eller tills de återvänder till studiecentret för det sista studiebesöket fyra veckor efter dos två (dag 56) ). För att bedöma säkerheten kommer blod- och urinprover också att samlas in dag 3, 6, 28 (före administrering av dos två av studievaccin eller placebo), dag 31, 34 och 56 för testning med rutinmässiga biokemiska och hematologiska blodprover och urinanalys respektive. Den 0:e, 3:e och 31:e studiedagen kommer instrumentella undersökningar att utföras (EKG, ekokardiogram och spirometri med bedömning av andningsfunktionen). För att bedöma sena biverkningar kommer frivilliga att förbli under observation i 6 månader efter den andra vaccinationen (28:e dagen av studien) med månatlig övervakning av deras hälsotillstånd per telefon.

För utvärdering av mukosal IgA-antikropp, näsveke- och salivprover kommer att samlas in på dag 0 (före administrering av dos ett av studievaccin eller placebo), på dag 28 (före administrering av dos två av studievaccin eller placebo) och på dag 56. För utvärdering av serumantikroppar (genom HAI, mikroneutralisering och IgA och IgG ELISA) kommer serumprover att samlas in på dag 0 (före administrering av dos ett av studievaccinet eller placebo), på dag 28 (före administreringen av dos två av studievaccin eller placebo) och på dag 56. För att studera virusinfektivitet (genom isolering i embryonerade kycklingägg) och viral genetisk stabilitet (genom molekylär sekvensering av alla isolerade virus), kommer näsprover att tas på dagarna 1, 2, 3, 5, 6, 29, 30 och 31. För att bedöma priming och stimulering av cytotoxiska T-lymfocyter och andra cytokinindikatorer kommer helblod för isolering av PBMC att samlas in på dag 0 (före administrering av dos ett av studievaccin eller placebo), på dag 6 (före utskrivning från isoleringsenheten ), på dag 28 (före administrering av dos två av studievaccin eller placebo) och på dag 56.

Studiens primära hypotes är att två doser av köldanpassat, levande monovalent (H7N9) influensavaccin kommer att vara säkra hos friska vuxna.

Observerade andelar av försökspersoner som uppvisar reaktioner, biverkningar och kliniska kemiska anomalier, såväl som andelar av försökspersoner som serokonverterar eller är seropositiva för influensaantikroppar med olika metoder, kommer att uppskattas med 95 % konfidensintervall. Geometriska medeltitrar (GMT) kommer att uppskattas med 95 % konfidensintervall. Studien kommer primärt att utvärderas baserat på det exakta dubbelsidiga 95 % konfidensintervallet för andelen vaccinmottagare som upplever vaccinrelaterade allvarliga biverkningar inom 28 dagar efter varje dos.