Reattogenicità, sicurezza e immunogenicità di un vaccino influenzale LAIV А/17/Hong Kong/2017/75108 H7N9

Questo è uno studio di fase I, in doppio cieco, randomizzato individualmente (3:1, vaccino:placebo), controllato con due gruppi, LAIV H7N9 e placebo abbinato. Saranno invitati a partecipare adulti sani di sesso maschile e femminile di età compresa tra i 18 ei 49 anni. Per motivi di fattibilità e affinché un comitato di monitoraggio della sicurezza (SMC) indipendente possa esaminare inizialmente i dati sulla sicurezza in una parte dei soggetti, la coorte totale di 40 soggetti sarà arruolata in due coorti: una coorte di 20 soggetti, randomizzata a 3:1 (15 vaccini e 5 placebo), seguito due settimane dopo da una seconda coorte composta in modo identico di 20 soggetti randomizzati a 3:1 (15 vaccini e 5 placebo). Dopo che tutti i volontari della prima coorte sono stati osservati per il primo periodo di isolamento (dal giorno 0 al giorno 6) dopo aver ricevuto la prima dose, un SMC eseguirà una revisione intermedia della sicurezza. L'SMC esaminerà tutti gli eventi avversi e i dati sulla diffusione, per tutti i soggetti e avviserà se i volontari della prima coorte possono ricevere la seconda dose del vaccino in studio o del placebo e se gli altri 20 volontari della seconda coorte possono essere arruolati nello studio. Per ciascuna coorte sono qui riepilogate le modalità e le tempistiche.

Il giorno del primo screening (S1), circa 7 giorni (tra 4 e 14 giorni) prima della somministrazione della prima dose del vaccino in studio o del placebo, i soggetti saranno sottoposti a screening per l'idoneità attraverso revisione della storia medica, esame fisico, test per prove sierologiche di infezione virale cronica [virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV)], esami del sangue biochimici ed ematologici di routine e analisi delle urine di routine.

Per lo screening dell'evidenza sierologica di infezioni virali croniche, deve essere fornita un'adeguata consulenza pre e post test.

Lo screening dei soggetti per l'idoneità continuerà e sarà completato il secondo giorno di screening (S2). Questo secondo giorno di screening avverrà lo stesso giorno dell'ammissione programmata all'unità di isolamento e della somministrazione del vaccino in studio o del placebo (giorno 0). Le donne saranno sottoposte a test di gravidanza utilizzando campioni di urina. Tutti i soggetti saranno sottoposti a un esame dell'orecchio, del naso e della gola (ORL) e all'esame da parte di un neurologo. I soggetti pienamente idonei saranno ammessi all'unità di isolamento. A quel tempo, verranno raccolti tamponi nasali, stoppini nasali, saliva e campioni di sangue per i test virologici e immunologici prima della somministrazione del vaccino in studio o del placebo. I campioni di sangue e urina saranno nuovamente raccolti per esami del sangue biochimici ed ematologici di routine e analisi delle urine; questi risultati serviranno a definire lo stato di riferimento per il soggetto prima della somministrazione del vaccino in studio o del placebo, ma non saranno utilizzati a fini di screening. I soggetti e gli investigatori che conducono le valutazioni di sicurezza non saranno a conoscenza di quale assegnazione, LAIV H7N9 o placebo corrispondente, è stata ricevuta; il vaccino in studio e il placebo saranno mascherati. I soggetti saranno attentamente monitorati per reazioni avverse mentre si trovano nell'unità di isolamento.

Tutti i soggetti rimarranno nell'unità di isolamento per almeno 6 giorni dopo aver ricevuto il vaccino in studio o il placebo. I tamponi nasali verranno raccolti giornalmente mentre i soggetti sono in isolamento per testare la presenza di virus influenzale diffuso nel passaggio nasale. Qualsiasi soggetto che presenti congiuntivite avrà anche un tampone congiuntivale prelevato il giorno della comparsa del segno. Qualsiasi soggetto che mostra diffusione del virus dell'influenza A, come determinato dalla positività RT-PCR in tempo reale su un campione di tamponi nasali, nei 2 giorni precedenti ogni giorno di dimissione pianificato dopo ogni dose (giorni 5 o 6 o giorni 33 o 34) sarà tenuto in isolamento fino a quando i risultati della diagnosi PCR confermano che nessun virus influenzale è presente in un campione clinico testato per almeno due giorni consecutivi.

Qualsiasi soggetto che mostri ancora segni di diffusione del virus dell'influenza in un tampone nasale nei giorni 5 o 6 o nei giorni 33 o 34 dopo la somministrazione di ciascuna dose verrà sottoposto a trattamento antivirale approvato per l'influenza (oseltamivir) alla dose standard per il trattamento di 75 milligrammi ( mg) due volte al giorno per un ciclo di 5 giorni.

Dopo la dimissione dall'unità di isolamento, i soggetti completeranno le schede del diario per eventi avversi e uso di farmaci concomitanti. I soggetti torneranno all'unità di isolamento quattro settimane (giorno 28) dopo la somministrazione della prima dose del vaccino in studio o del placebo. A quel punto, verranno utilizzate procedure simili per l'ammissione all'unità di isolamento, per il ricevimento della seconda dose del vaccino in studio o del placebo e per l'isolamento e il follow-up, con l'ulteriore procedura di revisione delle storie provvisorie (e delle schede del diario) dal primo dimissione dopo la prima dose.

Dopo la seconda dimissione dall'unità di isolamento, i soggetti completeranno nuovamente le schede del diario per gli eventi avversi e l'uso di farmaci concomitanti. I soggetti torneranno quindi al centro dello studio quattro settimane (giorno 56) dopo la somministrazione della seconda dose del vaccino in studio o del placebo per la loro visita di studio. Le storie provvisorie (e le schede del diario) verranno nuovamente riviste e verranno raccolti campioni di sangue e stoppini nasali. Le donne saranno inoltre sottoposte a uno screening finale della gravidanza.

Per la valutazione della sicurezza, i soggetti saranno osservati per due ore dopo ogni somministrazione del vaccino in studio o del placebo. Verrà utilizzato anche l'esame due volte al giorno (mattina presto e nel tardo pomeriggio) per valutare le reazioni per 6 giorni dopo ogni somministrazione del vaccino in studio o del placebo. Anche l'esame ORL e l'esame da parte del neurologo avverranno una volta al giorno nei giorni 6, 28, 34 e 56. I soggetti completeranno le schede del diario per gli eventi avversi non richiesti dal giorno di ciascuna dimissione fino al ritorno all'unità di isolamento per la dose due (al giorno 28) o fino al ritorno al centro di studio per la visita di studio finale a quattro settimane dopo la dose due (al giorno 56 ). Per valutare la sicurezza, verranno raccolti anche campioni di sangue e urina nei giorni 3, 6, 28 (prima della somministrazione della seconda dose del vaccino in studio o del placebo), nei giorni 31, 34 e 56 per i test mediante esami del sangue biochimici ed ematologici di routine e analisi delle urine rispettivamente. Nei giorni 0°, 3° e 31° dello studio verranno effettuati esami strumentali (ECG, ecocardiogramma e spirometria con valutazione della funzione respiratoria). Al fine di valutare gli eventi avversi tardivi, i volontari rimarranno sotto osservazione per 6 mesi dopo la seconda vaccinazione (28° giorno dello studio) con monitoraggio mensile delle loro condizioni di salute per telefono.

Per la valutazione degli anticorpi IgA della mucosa, i campioni nasali e di saliva saranno raccolti il ​​giorno 0 (prima della somministrazione della prima dose del vaccino in studio o del placebo), il giorno 28 (prima della somministrazione della seconda dose del vaccino in studio o del placebo) e il giorno 56. Per la valutazione degli anticorpi sierici (mediante HAI, microneutralizzazione ed ELISA IgA e IgG), i campioni di siero verranno raccolti il ​​giorno 0 (prima della somministrazione della prima dose del vaccino in studio o del placebo), il giorno 28 (prima della somministrazione della seconda dose del vaccino in studio o del placebo) e il giorno 56. Per studiare l'infettività del virus (mediante isolamento in uova di pollo embrionate) e la stabilità genetica virale (mediante sequenziamento molecolare di qualsiasi virus isolato), verranno prelevati campioni di tampone nasale nei giorni 1, 2, 3, 5, 6, 29, 30 e 31. Per valutare l'innesco e la stimolazione dei linfociti T citotossici e altri indicatori di citochine, il sangue intero per l'isolamento delle PBMC sarà raccolto nei giorni 0 (prima della somministrazione della prima dose del vaccino in studio o del placebo), il giorno 6 (prima della dimissione dall'unità di isolamento ), il giorno 28 (prima della somministrazione della seconda dose del vaccino in studio o del placebo) e il giorno 56.

L'ipotesi principale dello studio è che due dosi di vaccino antinfluenzale vivo monovalente (H7N9) adattato al freddo saranno sicure negli adulti sani.

Le proporzioni osservate di soggetti che presentano reazioni, eventi avversi e anomalie di chimica clinica, nonché le proporzioni di soggetti sieroconvertiti o sieropositivi per gli anticorpi dell'influenza utilizzando vari metodi, saranno stimate con intervalli di confidenza del 95%. I titoli medi geometrici (GMT) saranno stimati con intervalli di confidenza del 95%. Lo studio sarà valutato principalmente sulla base dell'esatto intervallo di confidenza bilaterale del 95% della percentuale di destinatari del vaccino che hanno manifestato eventi avversi gravi correlati al vaccino entro 28 giorni da qualsiasi dose.