Reaktogenität, Sicherheit und Immunogenität eines LAIV А/17/Hong Kong/2017/75108 H7N9-Influenza-Impfstoffs

Dies ist eine doppelblinde, individuell randomisierte (3:1, Impfstoff:Placebo), kontrollierte Phase-I-Studie mit zwei Gruppen, LAIV H7N9 und passendem Placebo. Zur Teilnahme werden gesunde männliche und weibliche Erwachsene im Alter von 18 bis 49 Jahren eingeladen. Aus Machbarkeitsgründen und damit ein unabhängiges Safety Monitoring Committee (SMC) zunächst Sicherheitsdaten für einen Teil der Probanden überprüfen kann, wird die Gesamtkohorte von 40 Probanden in zwei Kohorten eingeschrieben: eine Kohorte mit 20 Probanden, randomisiert im Verhältnis 3:1 (15 Impfstoffe und 5 Placebos), zwei Wochen später folgte eine zweite identisch zusammengesetzte Kohorte von 20 Probanden, die im Verhältnis 3:1 randomisiert wurden (15 Impfstoffe und 5 Placebos). Nachdem alle Freiwilligen der ersten Kohorte während der ersten Isolationsperiode (Tag 0 bis Tag 6) nach Erhalt der ersten Dosis beobachtet wurden, wird eine vorläufige Sicherheitsüberprüfung durch ein SMC durchgeführt. Das SMC wird alle UE- und Ausscheidungsdaten für alle Probanden überprüfen und beraten, ob die Freiwilligen der ersten Kohorte die zweite Dosis des Studienimpfstoffs oder ein Placebo erhalten können und ob die zusätzlichen 20 Freiwilligen der zweiten Kohorte in die Studie aufgenommen werden können. Für jede Kohorte werden hier die Verfahren und Zeitpläne zusammengefasst.

Am Tag des ersten Screenings (S1), etwa 7 Tage (zwischen 4 und 14 Tagen) vor der Verabreichung der ersten Dosis des Studienimpfstoffs oder des Placebos, werden die Probanden durch Überprüfung der Krankengeschichte, körperliche Untersuchung und Tests auf serologische Beweise auf ihre Eignung überprüft einer chronischen Virusinfektion [humanes Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV)], routinemäßige biochemische und hämatologische Blutuntersuchungen und routinemäßige Urinanalysen.

Für das Screening auf serologische Hinweise auf chronische Virusinfektionen muss eine entsprechende Beratung vor und nach dem Test erfolgen.

Das Probanden-Screening auf Eignung wird fortgesetzt und am zweiten Screening-Tag (S2) abgeschlossen. Dieser zweite Screening-Tag findet am selben Tag statt wie die geplante Aufnahme in die Isolationsstation und die Verabreichung des Studienimpfstoffs oder Placebos (Tag 0). Bei Frauen werden Schwangerschaftstests anhand von Urinproben durchgeführt. Alle Probanden werden einer Hals-Nasen-Ohren-Untersuchung (HNO) und einer Untersuchung durch einen Neurologen unterzogen. Vollberechtigte Probanden werden in die Isolationseinheit aufgenommen. Zu diesem Zeitpunkt werden Nasenabstriche, Nasendocht, Speichel und Blutproben für virologische und immunologische Tests vor der Verabreichung des Studienimpfstoffs oder des Placebos entnommen. Für routinemäßige biochemische und hämatologische Bluttests und Urinanalysen werden erneut Blut- und Urinproben entnommen. Diese Ergebnisse dienen dazu, den Ausgangsstatus des Probanden vor Erhalt des Studienimpfstoffs oder Placebos zu definieren, werden jedoch nicht für Screening-Zwecke verwendet. Probanden und Prüfer, die Sicherheitsbewertungen durchführen, wissen nicht, welche Zuteilung, LAIV H7N9 oder passendes Placebo, erhalten wird; Studienimpfstoff und Placebo werden maskiert. Die Probanden werden in der Isolationseinheit sorgfältig auf Nebenwirkungen überwacht.

Alle Probanden bleiben nach Erhalt des Studienimpfstoffs oder Placebos mindestens 6 Tage lang in der Isolationsstation. Während der Isolation der Probanden werden täglich Nasenabstriche entnommen, um das Vorhandensein von im Nasengang ausgeschiedenen Influenzaviren zu testen. Bei jedem Probanden, der eine Bindehautentzündung aufweist, wird am Tag des Auftretens des Zeichens auch ein Bindehautabstrich entnommen. Jeder Proband, der in den 2 Tagen vor jedem geplanten Entlassungstag nach jeder Dosis (Tage 5 oder 6 oder Tage 33 oder 34) eine Ausscheidung des Influenza-A-Virus aufweist, bestimmt durch Echtzeit-RT-PCR-Positivität an einer Nasenabstrichprobe in Isolation gehalten werden, bis die PCR-Diagnoseergebnisse bestätigen, dass an mindestens zwei aufeinanderfolgenden Tagen kein Influenzavirus in den getesteten klinischen Proben vorhanden ist.

Jeder Proband, der an den Tagen 5 oder 6 oder an den Tagen 33 oder 34 nach der Verabreichung jeder Dosis immer noch Anzeichen einer Influenzavirus-Ausscheidung in einem Nasenabstrich aufweist, wird einer zugelassenen antiviralen Influenza-Behandlung (Oseltamivir) in der Standarddosis für die Behandlung von 75 Milligramm unterzogen ( mg) zweimal täglich über einen Zeitraum von 5 Tagen.

Nach der Entlassung aus der Isolationsstation füllen die Probanden Tagebuchkarten für Nebenwirkungen und die Einnahme von Begleitmedikamenten aus. Die Probanden kehren vier Wochen (Tag 28) nach Verabreichung der ersten Dosis des Studienimpfstoffs oder des Placebos in die Isolationseinheit zurück. Zu diesem Zeitpunkt werden ähnliche Verfahren für die Aufnahme in die Isolationsstation, für den Erhalt der zweiten Dosis des Studienimpfstoffs oder des Placebos sowie für die Isolierung und Nachsorge angewendet, mit dem zusätzlichen Verfahren der Überprüfung der Zwischengeschichten (und Tagebuchkarten) von Anfang an Ausfluss nach der ersten Dosis.

Nach der zweiten Entlassung aus der Isolationsstation füllen die Probanden erneut Tagebuchkarten für Nebenwirkungen und die Einnahme von Begleitmedikamenten aus. Die Probanden kehren dann vier Wochen (Tag 56) nach der Verabreichung der zweiten Dosis des Studienimpfstoffs oder des Placebos für ihren Studienbesuch in das Studienzentrum zurück. Zwischengeschichten (und Tagebuchkarten) werden erneut überprüft und Blut- und Nasendochtproben entnommen. Frauen werden außerdem einem abschließenden Schwangerschaftsscreening unterzogen.

Zur Beurteilung der Sicherheit werden die Probanden nach jeder Verabreichung des Studienimpfstoffs oder Placebos zwei Stunden lang beobachtet. Zweimal täglich (am frühen Morgen und am späten Nachmittag) werden Untersuchungen durchgeführt, um die Reaktionen sechs Tage lang nach jeder Verabreichung des Studienimpfstoffs oder Placebos zu beurteilen. An den Tagen 6, 28, 34 und 56 finden außerdem einmal täglich eine HNO-Untersuchung und eine Untersuchung durch einen Neurologen statt. Die Probanden füllen vom Tag jeder Entlassung bis zur Rückkehr in die Isolationsstation für die zweite Dosis (am Tag 28) oder bis zur Rückkehr ins Studienzentrum für den letzten Studienbesuch vier Wochen nach der zweiten Dosis (am Tag 56) Tagebuchkarten für unaufgeforderte Nebenwirkungen aus ). Zur Beurteilung der Sicherheit werden außerdem an den Tagen 3, 6, 28 (vor der Verabreichung der zweiten Dosis des Studienimpfstoffs oder Placebos) sowie an den Tagen 31, 34 und 56 Blut- und Urinproben entnommen, um sie durch routinemäßige biochemische und hämatologische Bluttests und Urinanalysen zu testen bzw. Am 0., 3. und 31. Studientag werden instrumentelle Untersuchungen durchgeführt (EKG, Echokardiogramm und Spirometrie mit Beurteilung der Atemfunktion). Um späte unerwünschte Ereignisse zu beurteilen, bleiben die Freiwilligen nach der zweiten Impfung (28. Tag der Studie) sechs Monate lang unter Beobachtung und überwachen ihren Gesundheitszustand monatlich telefonisch.

Zur Beurteilung von Schleimhaut-IgA-Antikörpern werden Nasendocht- und Speichelproben am Tag 0 (vor der Verabreichung der ersten Dosis des Studienimpfstoffs oder des Placebos), am Tag 28 (vor der Verabreichung der zweiten Dosis des Studienimpfstoffs oder des Placebos) und entnommen am Tag 56. Zur Bewertung von Serumantikörpern (durch HAI, Mikroneutralisation und IgA- und IgG-ELISA) werden Serumproben am Tag 0 (vor der Verabreichung der ersten Dosis des Studienimpfstoffs oder des Placebos) und am 28. Tag (vor der Verabreichung der zweiten Dosis) entnommen des Studienimpfstoffs oder des Placebos) und am Tag 56. Um die Infektiosität des Virus (durch Isolierung in embryonierten Hühnereiern) und die genetische Stabilität des Virus (durch molekulare Sequenzierung eines isolierten Virus) zu untersuchen, werden an den Tagen 1, 2, 3, 5, 6, 29, 30 und 31 Nasenabstrichproben entnommen. Um die Vorbereitung und Stimulation zytotoxischer T-Lymphozyten und anderer Zytokinindikatoren zu beurteilen, wird Vollblut zur Isolierung von PBMCs an Tag 0 (vor der Verabreichung der ersten Dosis des Studienimpfstoffs oder Placebos) und am Tag 6 (vor der Entlassung aus der Isolationseinheit) entnommen ), am 28. Tag (vor der Verabreichung der zweiten Dosis des Studienimpfstoffs oder des Placebos) und am 56. Tag.

Die primäre Studienhypothese ist, dass zwei Dosen eines kälteadaptierten, monovalenten Lebendimpfstoffs (H7N9) gegen Influenza bei gesunden Erwachsenen sicher sind.

Die beobachteten Anteile der Probanden, die Reaktionen, unerwünschte Ereignisse und klinisch-chemische Anomalien zeigen, sowie der Anteil der Probanden, die mit verschiedenen Methoden serokonvertierend oder seropositiv auf Influenza-Antikörper reagieren, werden mit 95 %-Konfidenzintervallen geschätzt. Geometrische Mitteltiter (GMTs) werden mit 95 %-Konfidenzintervallen geschätzt. Die Studie wird in erster Linie auf der Grundlage des genauen zweiseitigen 95-Prozent-Konfidenzintervalls des Prozentsatzes der Impfstoffempfänger ausgewertet, bei denen innerhalb von 28 Tagen nach jeder Dosis impfstoffbedingte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auftreten.