狼疮妊娠队列：狼疮妊娠的国际前瞻性队列 (LEGACY)

系统性红斑狼疮 (SLE) 主要影响处于育龄期的女性。 由于 SLE 与怀孕期间及以后的大量胎儿和孕产妇发病率相关，因此确定 SLE 中不良妊娠结局 (APO) 的预测因子以适当地建议患者并指导怀孕期间的监测至关重要。 与未受影响的女性相比，SLE 妊娠导致早产、先兆子痫和胎儿丢失的发生率更高。

作为解决这个问题的先行努力，团队成员进行了一项大型前瞻性研究（PROMISSE 研究），以确定 APO 在不活跃和轻度/中度疾病活动的 SLE 女性中的基线预测因子。 然而，PROMISSE 包括一个选定的人群，这可能无法代表所有 SLE 女性，尤其是那些患有严重疾病活动和/或活动性肾炎的女性。 此外，新数据表明抗磷脂酰丝氨酸/凝血酶原抗体 (aPS/PT) 是抗磷脂抗体 (aPL)，与 APO 密切相关。 这些抗体未在 PROMISSE 研究或迄今为止任何其他 SLE 妊娠研究中进行评估。 此外，尽管有证据表明阿司匹林 (ASA) 对 APO 高风险的非 SLE 女性有益，但目前尚无 ASA 在 SLE 妊娠中的研究。 这是一个关键的知识缺口，因为 ASA 可能对 SLE 母亲及其后代有很大的好处。

目标是评估不良妊娠结局 (APO)、它们的预测因子和潜在的预防疗法。 研究人员旨在改善患有 SLE 的女性及其后代的预后。 本研究的主要结果是确定该队列中 APO 的风险，以及评估 LEGACY 队列中 ASA 的使用模式。 次要结果将是进行试点分析，以评估 PROMISSE 研究中确定的 APO 基线预测因子（即 狼疮抗凝物 (LAC) 阳性、抗高血压药的使用、血小板水平、种族/民族、既往肾炎、疾病活动度），以及评估 SLE 妊娠中 aPS/PT 的患病率。

设计：为了实现这些目标，将分析通过麦吉尔大学健康中心 (MUHC) LEGACY Biobank（由 Evelyne Vinet 博士指导）获得的临床数据和血样结果。 患者招募、知情同意、数据/样本的管理和存储将按照生物样本库管理框架进行。 LEGACY Biobank 知情同意书将用于获得参与者的同意。

方法：研究活动将根据 LEGACY 生物样本库管理框架进行。 无论疾病表现、疾病活动水平和药物暴露情况如何，讲英语和法语的 SLE 孕妇将被招募至并包括 16 6/7 周。 怀孕 12 周（包括 12 周）将作为目标，但怀孕 16 6/7 周将包括在内。 不参与该研究的主治人员或护士或行政助理将向患有狼疮的孕妇介绍该研究。 如果患者有兴趣了解更多患者，协调员将联系他们详细解释该研究。

感兴趣的主要结果将是 APO，这将被定义（如 PROMISSE 中）为特定结果的组合，包括：1) 妊娠 20 周后胎儿死亡，2) 由于早产和/或胎盘功能不全导致的新生儿死亡 3 ) 由于胎盘功能不全、妊娠高血压、先兆子痫和/或子痫和/或 4) 小于胎龄儿的新生儿（即 出生体重 < 第 5 个百分位数）。

将在第二和第三个三个月和产后（分娩后 8-12 周）对患者进行重新评估。 研究者将使用 Kaplan-Meier 估计器计算 APO 风险作为孕龄的函数。 研究者将使用描述性统计数据来衡量基线时 ASA 使用的流行程度，并比较所有三个月的使用流行程度。 探索性分析将使用单变量回归分析，评估相关基线协变量，检查怀孕期间开始使用 ASA 和不依从性的相关性。 研究者将计算描述性统计数据，以评估和比较伴有和不伴有 APO 的 SLE 妊娠中 aPS/PT 和 LAC 阳性的基线流行率。 在试点单变量分析中，研究者将评估基线协变量是否与 PROMISSE 研究中确定的一样（即 LAC、抗高血压药、血小板、种族/民族、肾炎、疾病活动度）与 APO 相关。

保密性：本项目中使用的所有数据/样本都将从 MUHC 研究伦理委员会 (REB) 批准的 LEGACY Biobank 获得。 将按照管理框架中描述的程序获得患者招募和知情同意。 这项研究将根据三理事会政策声明进行。

社会人口统计学、临床数据和拒绝原因的收集将从拒绝参与银行的患者那里匿名保存。 此信息将包含在统计分析中，以评估选择偏差，即拒绝参与的患者是否可能与参与的患者略有不同（在年龄、性别、社会经济地位等方面）。仅数据与本研究相关的资料将由研究小组向银行收集。 在研究项目期间收集的所有信息将在法律要求和规定的范围内保密。

统计分析：

估计 APO 的风险（主要目标 1）：研究者将使用 Kaplan-Meier 估计器计算 APO 的风险作为胎龄的函数。 通过使用胎龄作为时间轴，研究人员适当地使用一组受孕而不是一组出生作为胎儿并发症的研究样本。 这种方法被称为“胎儿风险”方法。

ASA 使用模式（主要目标 2）：研究人员将使用描述性统计来衡量基线时 ASA 使用的流行率，并比较所有孕期的使用流行率。 此外，研究者将确定在怀孕期间开始使用 ASA 的患者比例和怀孕前已经服用 ASA 的受试者比例，探索使用适应症。 研究者将测量使用剂量的频率（即 80 毫克、160 毫克和 325 毫克）。 探索性分析将检查 ASA 启动和 ASA 非依从性的相关性，在怀孕期间使用单变量回归分析，使用广义估计方程 (GEE) 方法估计，评估以下基线协变量：产妇年龄、种族/民族、肥胖、aPL 自身抗体、既往先兆子痫、既往肾炎和使用抗高血压药物。

APO 预测因子的估计（次要目标）：研究者将使用胎龄作为时间轴，对弱点进行试点单变量 Cox 比例风险回归分析。 如前所述，这种称为“风险胎儿”的方法是指使用受孕队列（通过使用胎龄作为时间轴）而不是出生队列，作为胎儿并发症的适当研究样本。 在这些试点单变量分析中，研究者将评估基线协变量是否与 PROMISSE 研究中确定的一样（即 LAC 阳性、降压药的使用、血小板水平、种族/民族、既往肾炎、PGA 测量的疾病活动）预测 APO，探索其他风险因素，如未生育、孕产妇年龄、孕前糖尿病、肥胖（BMI 高于 30）和药物使用（皮质类固醇、抗疟药、免疫抑制药和低剂量阿司匹林）。

aPS/PT 流行率（次要目标）：研究者将计算描述性统计数据，以评估和比较有和没有 APO 的 SLE 妊娠中 aPS/PT 和 LAC 阳性基线时的流行率。 在试点分析中，研究人员将执行单变量 Cox 比例风险回归分析和弱点，以探索 aPS/PT 是否预测 APO。 这些二次分析并不意味着是确定的，而是允许研究者为未来申请资助的更确定的试验进行精确的功效计算。

时间轴：在前 10 个月内，患者招募和随访将与同步数据输入一起进行。 在下个月，研究人员将进行分析，评估 APO 的风险以及 ASA 在持续和已完成妊娠中的使用模式。 研究人员还将进行试点分析，以确定孕妇 SLE 妇女中 aPS/PT 的基线患病率，并与有和没有 APO 的妇女进行比较。 在上个月，研究人员将完成对结果的解释并准备在国内和国际科学会议上展示的结果，并完成至少 3 份手稿以在同行评审期刊上发表。

结果的传播：成功的衡量将超出每个目标的及时完成、研究者研究的预期出版物以及对额外资助机会的成功应用。 该项目将提供综合知识翻译 (KT) 的独特机会。 研究者将通过各种场所（会议、网站、出版物等）在不同层面（公众、患者、政府等）传播提案生成的数据。 研究人员计划举办一次利益相关者研讨会，并与主要利益相关者进行接触，包括加拿大狼疮和美国狼疮基金会等患者权益保护团体以及公共卫生机构的代表。 调查员在这方面有良好的记录。 Vinet 博士领导处理生殖问题的小组制定加拿大关于 SLE 患者监测和护理的建议。 这些发现将有助于为这些努力提供信息。

可能的局限性：该研究的一个可能局限性是样本/数据的收集缺乏协调。 研究人员团队在国家（加拿大 SLE 改善结果网络，CaNIOS）和国际 (SLICC) 团体中有着悠久的合作历史（数十年）。 这些研究网络已经建立了标准化样本和数据收集的方法。 然而，将监测该标准化的持续合规性，以确保这些努力确实会产生可在 SLE 人群中推广的结果。 调查员将与调查员和协调员一起审查样本和数据收集协议，提供每月电话会议和招募和数据收集摘要作为调查员的反馈。

失访始终是一个潜在问题，但总体而言，SLE 队列中的失访率较低（因为患者不仅正在接受研究，而且正在接受治疗），而在妊娠队列中，随访通常很低非常高，因为怀孕是女性特别倾向于坚持探访的时期。 在 PROMISSE 中，失访非常罕见，发生在不到 1% 的受试者中。

预期结果：研究者假设 LEGACY 队列（未选择的 SLE 妊娠队列）的 APO 率高于 PROMISSE 队列。 此外，尽管 APO 的风险增加，研究人员假设至少三分之一的 SLE 孕妇在妊娠 16 周前不会接触 ASA。 研究者预计，在有 APO 的 SLE 妊娠中，aPS/PT 的患病率将高于没有 APO 的 SLE 妊娠。