La cohorte des grossesses lupiques : une cohorte prospective internationale des grossesses lupiques (LEGACY)

Le lupus érythémateux disséminé (LES) affecte principalement les femmes pendant leurs années de procréation. Étant donné que le LED est associé à une morbidité fœtale et maternelle importante pendant la grossesse et au-delà, il est crucial d'identifier les prédicteurs d'issues défavorables de la grossesse (APO) dans le LED pour conseiller de manière appropriée les patientes et orienter la surveillance pendant la grossesse. Les grossesses LED entraînent des taux élevés d'accouchement prématuré, de prééclampsie et de perte fœtale par rapport aux grossesses chez les femmes non affectées.

Dans le cadre d'un effort préalable pour résoudre ce problème, les membres de l'équipe ont réalisé une vaste étude prospective (l'étude PROMISSE) afin de déterminer les prédicteurs de base de l'APO chez les femmes atteintes de LED présentant une activité de la maladie inactive et légère/modérée. Cependant, PROMISSE incluait une population sélectionnée, qui pourrait ne pas être représentative de toutes les femmes atteintes de LED, en particulier celles présentant une activité grave de la maladie et/ou une néphrite active. De plus, de nouvelles données suggèrent que les anticorps antiphosphatidylsérine/prothrombine (aPS/PT), qui sont des anticorps antiphospholipides (aPL), sont fortement associés à l'APO. Ces anticorps n'ont pas été évalués dans l'étude PROMISSE, ni dans aucune autre étude sur les grossesses LED à ce jour. De plus, malgré les preuves de l'effet bénéfique de l'aspirine (AAS) chez les femmes non LED à haut risque d'APO, il n'existe actuellement aucune étude sur l'AAS dans les grossesses LED. Il s'agit d'une lacune critique dans les connaissances, car l'ASA pourrait avoir un grand avantage pour les mères LED et leur progéniture.

L'objectif est d'évaluer les résultats indésirables de la grossesse (APO), leurs prédicteurs et les thérapies préventives potentielles. L'investigateur vise à améliorer les résultats pour les femmes atteintes de LED et leur progéniture. Les principaux résultats de cette étude sont de déterminer le risque d'APO dans cette cohorte, ainsi que d'évaluer les schémas d'utilisation de l'AAS dans la cohorte LEGACY. Les résultats secondaires consisteront à effectuer des analyses pilotes pour évaluer les prédicteurs de base de l'APO déterminés dans l'étude PROMISSE (c.-à-d. positivité de l'anticoagulant lupique (LAC), utilisation d'antihypertenseurs, taux de plaquettes, race/ethnicité, néphrite antérieure, activité de la maladie) et pour évaluer la prévalence de l'aPS/PT dans les grossesses de LES.

Conception : Afin d'atteindre ces objectifs, les données cliniques et les résultats d'échantillons sanguins obtenus par la biobanque LEGACY du Centre universitaire de santé McGill (CUSM) (dirigée par la Dre Evelyne Vinet) seront analysés. Le recrutement, le consentement, la gestion et le stockage des données/échantillons des patients seront effectués conformément au cadre de gestion de la biobanque. Les formulaires de consentement éclairé de LEGACY Biobank seront utilisés pour obtenir le consentement des participants.

Méthodologie : Les activités de recherche seront menées conformément au cadre de gestion de la biobanque LEGACY. Les femmes enceintes lupiques anglophones et francophones seront inscrites jusqu'à et y compris les 16 6/7 semaines, quels que soient les manifestations de la maladie, le niveau d'activité de la maladie et l'exposition aux médicaments. Les grossesses jusqu'à et y compris 12 semaines de gestation seront ciblées, mais les grossesses jusqu'à 16 6/7 semaines seront incluses. Le personnel traitant ou une infirmière non impliquée dans l'étude ou l'assistante administrative présentera l'étude aux femmes enceintes atteintes de lupus. Si les patients sont intéressés à en savoir plus, ils seront approchés par le coordinateur qui leur expliquera l'étude en détail.

Le principal résultat d'intérêt sera l'APO, qui sera défini (comme dans PROMISSE) comme un ensemble de résultats spécifiques comprenant soit : 1) la mort fœtale après 20 semaines de gestation, 2) la mort néonatale due à une naissance prématurée et/ou à une insuffisance placentaire 3 ) accouchement prématuré ou interruption de grossesse <36 semaines en raison d'une insuffisance placentaire, d'hypertension gestationnelle, de prééclampsie et/ou d'éclampsie et/ou 4) nouveau-né petit pour l'âge gestationnel (c.-à-d. poids à la naissance <5e centile).

Les patientes seront réévaluées aux 2e et 3e trimestres et après l'accouchement (8 à 12 semaines après l'accouchement). L'investigateur calculera le risque d'APO en fonction de l'âge gestationnel, avec l'estimateur de Kaplan-Meier. L'enquêteur utilisera des statistiques descriptives pour mesurer la prévalence de l'utilisation de l'AAS au départ et comparer la prévalence de l'utilisation sur tous les trimestres. Les analyses exploratoires examineront les corrélats de l'initiation et de la non-observance de l'ASA pendant la grossesse, à l'aide d'analyses de régression univariées, évaluant les covariables de base pertinentes. L'investigateur calculera des statistiques descriptives pour évaluer et comparer la prévalence de base des aPS/PT et LAC positifs dans les grossesses SLE avec et sans APO. Dans les analyses univariées pilotes, l'investigateur évaluera si les covariables de base telles que déterminées dans l'étude PROMISSE (c'est-à-dire LAC, antihypertenseurs, plaquettes, race/origine ethnique, néphrite, activité de la maladie) sont en corrélation avec l'APO.

Confidentialité : Toutes les données/échantillons utilisés dans ce projet proviendront de la biobanque LEGACY approuvée par le comité d'éthique de la recherche (CER) du CUSM. Le recrutement des patients et leur consentement éclairé seront obtenus conformément aux procédures décrites dans le cadre de gestion. Cette étude sera menée conformément à l'Énoncé de politique des trois Conseils.

La collecte des données socio-démographiques, cliniques et des motifs de refus sera conservée de manière anonyme auprès des patients refusant de participer à la banque. Cette information sera incluse dans l'analyse statistique afin d'évaluer le biais de sélection, c'est-à-dire si les patients qui refusent de participer peuvent être un peu différents (en termes d'âge, de sexe, de statut socio-économique, etc.) de ceux qui participent. Seules les données pertinents pour cette étude seront collectés par l'équipe de recherche auprès de la banque. Toutes les informations recueillies au cours du projet de recherche resteront confidentielles dans la mesure requise et prévue par la loi.

Analyses statistiques:

Estimation du risque d'APO (objectif principal 1) : l'investigateur calculera le risque d'APO en fonction de l'âge gestationnel, avec l'estimateur de Kaplan-Meier. En utilisant l'âge gestationnel comme axe temporel, l'enquêteur utilise de manière appropriée une cohorte de conceptions plutôt qu'une cohorte de naissances comme échantillon d'étude pour les complications fœtales. Cette approche est appelée approche « fœtus à risque ».

Modèle d'utilisation de l'AAS (objectif principal 2) : l'investigateur utilisera des statistiques descriptives pour mesurer la prévalence de l'utilisation de l'AAS au départ et comparer la prévalence de l'utilisation sur tous les trimestres. De plus, l'investigateur déterminera la proportion de patientes qui ont commencé l'ASA pendant la grossesse et la proportion de sujets déjà sous ASA avant la grossesse, en explorant les indications d'utilisation. L'investigateur mesurera les fréquences de dosage utilisées (c'est-à-dire 80 mg, 160 mg et 325 mg). Les analyses exploratoires examineront les corrélats de l'initiation de l'ASA et de la non-observance de l'ASA, pendant la grossesse à l'aide d'une analyse de régression univariée estimée avec la méthode de l'équation d'estimation généralisée (GEE), évaluant les covariables de base suivantes : âge maternel, race/origine ethnique, obésité, auto-anticorps anti-aPL, prééclampsie antérieure, néphrite antérieure et utilisation d'antihypertenseurs.

Estimations des prédicteurs de l'APO (objectifs secondaires) : l'investigateur effectuera des analyses pilotes de régression univariée des risques proportionnels de Cox avec fragilités, en utilisant l'âge gestationnel comme axe temporel. Comme mentionné, cette approche appelée approche « fœtus à risque » fait référence à l'utilisation de cohortes de conceptions (en utilisant l'âge gestationnel comme axe temporel) plutôt que de cohortes de naissances, comme échantillon d'étude approprié pour les complications fœtales. Dans ces analyses univariées pilotes, l'investigateur évaluera si les covariables de base telles que déterminées dans l'étude PROMISSE (c'est-à-dire LAC positif, utilisation d'antihypertenseurs, taux de plaquettes, race/ethnicité, néphrite antérieure, activité de la maladie telle que mesurée par le PGA) prédisent l'APO, en explorant des facteurs de risque supplémentaires tels que la nulliparité, l'âge maternel, le diabète prégestationnel, l'obésité (IMC supérieur à 30) et prise de médicaments (corticoïdes, antipaludéens, immunosuppresseurs et aspirine à faible dose).

Prévalence aPS/PT (objectifs secondaires) : L'investigateur calculera des statistiques descriptives pour évaluer et comparer la prévalence au départ de l'aPS/PT et du LAC positifs dans les grossesses SLE avec et sans APO. Dans les analyses pilotes, l'investigateur effectuera une analyse de régression univariée des risques proportionnels de Cox avec des fragilités pour explorer si l'aPS/PT prédit l'APO. Ces analyses secondaires ne sont pas censées être définitives, mais permettent plutôt à l'investigateur d'effectuer des calculs de puissance précis pour un essai plus définitif financé par de futures applications.

Calendrier : Au cours des 10 premiers mois, le recrutement et le suivi des patients auront lieu avec une saisie simultanée des données. Au cours du mois suivant, l'investigateur effectuera des analyses évaluant le risque d'APO et le schéma d'utilisation de l'AAS dans les grossesses en cours et terminées. L'investigateur effectuera également des analyses pilotes pour déterminer la prévalence de base de l'aPS/PT chez les femmes enceintes LED en comparant celles avec et sans APO. Au cours du mois dernier, l'investigateur finalisera l'interprétation des résultats et préparera les résultats pour présentation lors de réunions scientifiques nationales et internationales et terminera au moins 3 manuscrits pour publication dans une revue à comité de lecture.

Diffusion des résultats : La mesure du succès ira au-delà de la réalisation en temps voulu de chaque objectif, des publications prévues des recherches du chercheur et de la candidature réussie à des possibilités de financement supplémentaires. Le projet offrira une occasion unique d'application intégrée des connaissances (AC). L'investigateur diffusera les données générées par la proposition à différents niveaux (public, patients, gouvernement, etc.) par le biais de divers lieux (réunions, sites Web, publications, etc.). Le chercheur prévoit d'organiser un atelier pour les parties prenantes et de dialoguer avec des parties prenantes clés, notamment des groupes de défense des patients tels que Lupus Canada et Lupus Foundation of America et des représentants d'agences de santé publique. L'enquêteur a fait ses preuves dans ce domaine. Le Dr Vinet dirige le sous-groupe traitant des problèmes de reproduction dans l'élaboration de recommandations canadiennes sur la surveillance et les soins des patients atteints de LED. Les résultats contribueront à éclairer ces efforts.

Limites possibles : Une limite possible de l'étude est le manque d'harmonisation dans la collecte des échantillons/données. L'équipe de chercheurs a une très longue histoire (plusieurs décennies) de collaboration dans des groupes nationaux (Réseau canadien pour l'amélioration des résultats du LED, CaNIOS) et internationaux (SLICC). Ces réseaux de recherche ont établi des méthodes de collecte d'échantillons et de données normalisées. Cependant, la conformité continue de cette normalisation sera surveillée pour s'assurer que les efforts produiront effectivement des résultats qui sont généralisables à travers les populations de SLE. L'enquêteur examinera les protocoles de collecte d'échantillons et de données avec les enquêteurs et les coordonnateurs offrant des téléconférences mensuelles et des résumés du recrutement et de la collecte de données comme rétroaction pour les enquêteurs.

La perte de suivi est toujours un problème potentiel, mais en général, la perte de suivi dans les cohortes de LED est faible (du fait que les patientes ne sont pas seulement étudiées mais reçoivent des soins) et dans une cohorte de grossesse, le suivi est souvent très élevé, car la grossesse est une période où les femmes sont particulièrement enclines à être adhérentes aux visites. Dans PROMISSE, les perdus de vue étaient très rares, survenant chez moins de 1 % des sujets.

Résultats attendus : L'investigateur émet l'hypothèse que les taux d'APO seront plus élevés dans la cohorte LEGACY (une cohorte non sélectionnée de grossesses LED) par rapport à la cohorte PROMISSE. De plus, malgré le risque accru d'APO, l'investigateur émet l'hypothèse qu'au moins un tiers des grossesses LED ne seront pas exposées à l'AAS avant 16 semaines de gestation. L'investigateur s'attend à ce que la prévalence de l'aPS/PT dans les grossesses de LED avec APO soit plus élevée que dans les grossesses de LED sans APO.