A lupusterhességi kohorsz: a lupusz terhességek nemzetközi leendő kohorsza (LEGACY)

A szisztémás lupus erythematosus (SLE) túlnyomórészt a nőket érinti reproduktív éveikben. Mivel az SLE jelentős magzati és anyai morbiditással jár a terhesség alatt és azon túl is, kulcsfontosságú az SLE-ben előforduló kedvezőtlen terhességi kimenetelek (APO) előrejelzőinek azonosítása a betegek megfelelő tanácsadása és a terhesség alatti monitorozás iránymutatása érdekében. Az SLE-terhesség magas arányban okoz koraszülést, preeclampsiát és magzati veszteséget, összehasonlítva a nem érintett nők terhességével.

A probléma megoldására tett előzetes erőfeszítésként a csapat tagjai egy nagy prospektív vizsgálatot (a PROMISSE tanulmányt) végeztek, hogy meghatározzák az APO kiindulási előrejelzőit inaktív és enyhe/közepes betegségaktivitású SLE nőknél. A PROMISSE azonban tartalmazott egy kiválasztott populációt, amely nem feltétlenül reprezentálja az összes SLE-s nőt, különösen azokat, akik súlyos betegségben szenvednek és/vagy aktív nephritisben szenvednek. Ezenkívül az új adatok arra utalnak, hogy az antifoszfatidil-szerin/protrombin antitestek (aPS/PT), amelyek antifoszfolipid antitestek (aPL), erősen kapcsolódnak az APO-hoz. Ezeket az antitesteket nem értékelték a PROMISSE-vizsgálatban, sem az SLE-terhességekkel kapcsolatos egyéb tanulmányokban. Ezen túlmenően, annak ellenére, hogy az aszpirin (ASA) jótékony hatásának bizonyítékai vannak olyan nem SLE-s nőknél, akiknél magas az APO kockázata, jelenleg nem végeztek tanulmányokat az ASA-ról SLE-terhességben. Ez kritikus tudásbeli hiányosság, mivel az ASA nagy előnyökkel járhat az SLE anyák és utódaik számára.

A cél a kedvezőtlen terhességi kimenetelek (APO), azok előrejelzőinek és a lehetséges megelőző terápiák értékelése. A vizsgáló célja, hogy javítsa az SLE-s nők és utódaik eredményeit. Ennek a tanulmánynak az elsődleges eredménye az APO kockázatának meghatározása ebben a kohorszban, valamint az ASA használatának mintáinak értékelése a LEGACY kohorszban. Másodlagos eredményként kísérleti elemzéseket kell végezni a PROMISSE tanulmányban meghatározott APO kiindulási előrejelzőinek értékelésére (pl. lupus antikoaguláns (LAC) pozitivitás, vérnyomáscsökkentő használat, vérlemezkeszám, rassz/etnikai hovatartozás, korábbi nephritis, betegségaktivitás), valamint az aPS/PT prevalenciájának értékelése SLE-terhességekben.

Tervezés: E célok elérése érdekében a McGill Egyetem Egészségügyi Központja (MUHC) LEGACY Biobank (irányítója Dr. Evelyne Vinet) által kapott klinikai adatok és vérminta eredmények elemzésre kerülnek. A betegek toborzása, hozzájárulása, az adatok/minták kezelése és tárolása a Biobank Menedzsment Keretrendszerének megfelelően történik. A LEGACY Biobank tájékoztatáson alapuló hozzájárulási űrlapjait használjuk a résztvevők hozzájárulásának megszerzéséhez.

Módszertan: A kutatási tevékenységeket a LEGACY Biobank Menedzsment Keretrendszer szerint végezzük. Az angolul és franciául beszélő terhes SLE-s nőket a 16 6/7 hétig beiktatják, függetlenül a betegség megnyilvánulásaitól, a betegség aktivitásának szintjétől és a gyógyszerexpozíciótól. A terhesség 12 hetét bezárólag a cél, de a 16 és 6/7 hétig terjedő terhességek is beleszámítanak. A vizsgálatot kezelő személyzet vagy a vizsgálatban részt nem vevő nővér vagy az adminisztratív asszisztens bemutatja a vizsgálatot a lupuszban szenvedő terhes nőknek. Ha a betegek további ismereteket szeretnének, a koordinátor megkeresi a betegeket, aki részletesen elmagyarázza a vizsgálatot.

A fő érdeklődésre számot tartó kimenetel az APO lesz, amelyet (ahogyan a PROMISSE-ban) úgy határoznak meg, mint a konkrét eredmények összessége, beleértve a következőket: 1) magzati halálozás 20 hetes terhesség után, 2) újszülöttkori halálozás koraszülés és/vagy placenta elégtelenség miatt. ) koraszülés vagy terhesség 36 hét alatti megszakítása placenta elégtelenség, terhességi magas vérnyomás, preeclampsia és/vagy eclampsia miatt és/vagy 4) terhességi korú újszülött (azaz. születési súly <5. percentilis).

A betegeket a 2. és 3. trimeszterben, valamint a szülés után (8-12 héttel a szülés után) újraértékelik. A vizsgáló a Kaplan-Meier becslő segítségével kiszámítja az APO kockázatát a terhességi kor függvényében. A vizsgáló leíró statisztikákat használ az ASA használatának prevalenciájának mérésére a kiinduláskor, és összehasonlítja a használat prevalenciáját az összes trimeszterben. A feltáró elemzések megvizsgálják az ASA-kezdeményezés és a terhesség alatti nem-adherencia összefüggéseit, egyváltozós regressziós elemzések segítségével, értékelve a releváns kiindulási kovariánsokat. A vizsgáló leíró statisztikákat fog kiszámítani, hogy felmérje és összehasonlítsa a pozitív aPS/PT és LAC kiindulási prevalenciáját az SLE-s terhességekben, APO-val és anélkül. A kísérleti egyváltozós elemzések során a vizsgáló értékeli, hogy az alapvonal kovariánsok-e a PROMISSE tanulmányban meghatározottak szerint (pl. LAC, vérnyomáscsökkentők, vérlemezkék, rassz/etnikai hovatartozás, nephritis, betegségaktivitás) korrelálnak az APO-val.

Titoktartás: A projektben felhasznált összes adatot/mintát a MUHC kutatási etikai bizottságától (REB) jóváhagyott LEGACY Biobanktól szerezzük be. A betegek toborzása és a tájékozott beleegyezés a kezelési keretrendszerben leírt eljárások szerint történik. Ez a tanulmány a háromszéki politikai nyilatkozattal összhangban készül.

A szocio-demográfiai, klinikai adatok gyűjtését és az elutasítás indokait anonim módon őrzik meg a bankban való részvételt megtagadó betegektől. Ezt az információt beépítjük a statisztikai elemzésbe, hogy felmérjük a szelekciós torzítást, vagyis ha a részvételt visszautasító betegek kissé eltérnek-e (életkor, nem, társadalmi-gazdasági státusz stb.) azoktól, akik részt vesznek. Csak adatok a tanulmány szempontjából releváns adatokat a kutatócsoport fogja begyűjteni a banktól. A kutatási projekt során gyűjtött összes információ bizalmas marad a törvény által előírt és előírt mértékben.

Statisztikai analízis:

Az APO kockázatának becslése (1. elsődleges cél): A vizsgáló a Kaplan-Meier becslő segítségével kiszámítja az APO kockázatát a terhességi kor függvényében. Ha a terhességi kort használja időtengelyként, a vizsgáló megfelelően a fogantatások csoportját használja, nem pedig a születések kohorszát a magzati szövődmények vizsgálati mintájaként. Ezt a megközelítést "veszélyeztetett magzat" megközelítésnek nevezik.

Az ASA használatának mintája (2. elsődleges cél): A vizsgáló leíró statisztikákat használ az ASA használatának prevalenciájának mérésére a kiinduláskor, és összehasonlítja a használat prevalenciáját az összes trimeszterben. Ezenkívül a vizsgáló meghatározza azon betegek arányát, akik terhesség alatt kezdték el az ASA-t, és azoknak az alanyoknak az arányát, akik már a terhesség előtt kaptak ASA-t, feltárva az alkalmazási javallatokat. A vizsgáló megméri az alkalmazott adagolás gyakoriságát (pl. 80 mg, 160 mg és 325 mg). A feltáró elemzések megvizsgálják az ASA beindulásának és az ASA nem adherenciájának korrelációit a terhesség alatt, egyváltozós regressziós elemzéssel, amelyet az általános becslési egyenlet (GEE) módszerével becsülnek meg, értékelve a következő kiindulási kovariánsokat: anyai életkor, rassz/etnikai hovatartozás, elhízás, aPL autoantitestek, korábbi preeclampsia, korábbi nephritis és vérnyomáscsökkentő alkalmazás.

Becslések az APO (másodlagos célkitűzések) előrejelzőire: A vizsgáló kísérleti egyváltozós Cox-arányos veszély-regressziós elemzéseket hajt végre törékenységgel, a terhességi kort időtengelyként használva. Amint már említettük, ez a "veszélyeztetett magzat" megközelítés a fogantatások kohorszainak alkalmazására vonatkozik (a terhességi kor időtengelyként való felhasználásával), nem pedig a születések csoportjainak alkalmazására, mint a magzati szövődmények megfelelő vizsgálati mintájára. Ezekben a kísérleti egyváltozós elemzésekben a vizsgáló értékeli, hogy az alapvonal kovariánsok-e a PROMISSE tanulmányban meghatározottak szerint (pl. A LAC-pozitivitás, a vérnyomáscsökkentő használat, a vérlemezkeszám, a rassz/etnikai hovatartozás, a korábbi nephritis, a PGA-val mért betegségaktivitás) előrejelzik az APO-t, feltárva további kockázati tényezőket, mint például a nullaság, az anyai életkor, a terhesség előtti cukorbetegség, az elhízás (30 feletti BMI) és gyógyszeres kezelés (kortikoszteroidok, maláriaellenes szerek, immunszuppresszív és alacsony dózisú aszpirin).

aPS/PT prevalencia (másodlagos célok): A vizsgáló leíró statisztikákat számol, hogy felmérje és összehasonlítsa a pozitív aPS/PT és LAC kiindulási prevalenciáját az SLE-s terhességekben APO-val és anélkül. A kísérleti elemzések során a vizsgáló egyváltozós Cox-arányos hazard regressziós elemzést hajt végre gyengeségekkel annak felderítésére, hogy az aPS/PT előrejelzi-e az APO-t. Ezeknek a másodlagos elemzéseknek nem célja, hogy véglegesek legyenek, hanem lehetővé teszik a vizsgáló számára, hogy pontos teljesítményszámításokat végezzen egy véglegesebb vizsgálathoz, amelyet a jövőbeni alkalmazások finanszíroznak.

Időrend: Az első 10 hónapban a betegek toborzása és nyomon követése egyidejű adatbevitellel történik. A következő hónapban a vizsgáló elemzéseket végez az APO kockázatának és az ASA használatának mintázatának felmérésére folyamatban lévő és befejezett terhességekben. A vizsgáló kísérleti elemzéseket is fog végezni, hogy meghatározza az aPS/PT kiindulási prevalenciáját a terhes SLE nők körében, összehasonlítva az APO-val rendelkező és az APO nélküli nőket. Az elmúlt hónapban a vizsgáló véglegesíti az eredmények értelmezését, és előkészíti az eredményeket a hazai és nemzetközi tudományos találkozókon való bemutatásra, valamint elkészíti legalább 3 kéziratot a szakértői folyóiratban való közzététel céljából.

Az eredmények disszeminációja: A siker mérése túlmutat az egyes célkitűzések időben történő megvalósításán, a vizsgáló kutatásából várható publikációkon és a sikeres pályázaton, további finanszírozási lehetőségekig. A projekt egyedülálló lehetőséget kínál az integrált tudásfordításra (KT). A vizsgáló a javaslat által generált adatokat különböző szinteken (nyilvánosság, betegek, kormány stb.) terjeszti különböző helyszíneken (találkozók, weboldalak, kiadványok stb.). A vizsgáló azt tervezi, hogy tart egy munkaértekezletet az érdekelt felekkel, és kapcsolatba lép a legfontosabb érdekelt felekkel, beleértve a betegek érdekképviseleti csoportjait, mint például a Lupus Canada és a Lupus Foundation of America, valamint a közegészségügyi ügynökségek képviselőit. A vizsgáló bizonyított eredményekkel rendelkezik ezen a területen. Dr. Vinet vezeti a reproduktív kérdésekkel foglalkozó alcsoportot az SLE-s betegek monitorozására és ellátására vonatkozó kanadai ajánlások kidolgozásában. A megállapítások segítséget nyújtanak ezeknek az erőfeszítéseknek.

Lehetséges korlátok: A vizsgálat lehetséges korlátja a minták/adatgyűjtés harmonizációjának hiánya. A nyomozók csapata nagyon hosszú (több évtizedes) múltra tekint vissza, amikor nemzeti (Canadian Network for Improved Outcomes in SLE, CaNIOS) és nemzetközi (SLICC) csoportokban dolgozik együtt. Ezek a kutatóhálózatok szabványosított minta- és adatgyűjtési módszereket dolgoztak ki. Ennek a szabványosításnak a folyamatos megfelelését azonban ellenőrizni fogják annak biztosítása érdekében, hogy az erőfeszítések valóban olyan eredményeket hozzanak, amelyek általánosíthatók az SLE-populációkban. A vizsgáló felülvizsgálja a minta- és adatgyűjtési protokollokat a nyomozókkal és koordinátorokkal, akik havi telekonferenciákat, valamint a toborzásról és az adatgyűjtésről szóló összefoglalókat kínálnak visszajelzésként a nyomozók számára.

A nyomon követés elmaradása mindig potenciális probléma, de általában az SLE kohorszokban a nyomon követés hiánya alacsony (annak a ténynek köszönhető, hogy a betegeket nem csak tanulmányozzák, hanem gondozásban is részesülnek), és egy terhességi kohorszban gyakran követik nyomon. nagyon magas, mivel a terhesség olyan időszak, amikor a nők különösen hajlamosak a látogatásra. A PROMISSE-ban az utánkövetés hiánya nagyon ritka volt, az alanyok kevesebb mint 1%-ánál fordult elő.

Várható eredmények: A vizsgáló azt feltételezi, hogy az APO-arányok magasabbak lesznek a LEGACY kohorszban (az SLE-terhességek nem kiválasztott kohorszában), mint a PROMISSE kohorszban. Emellett az APO fokozott kockázata ellenére a vizsgáló feltételezi, hogy az SLE-s terhességek legalább egyharmada nem lesz kitéve ASA-nak a terhesség 16. hete előtt. A vizsgáló arra számít, hogy az aPS/PT prevalenciája az APO-val járó SLE-terhességben magasabb lesz, mint az APO nélküli SLE-terhességben.