Lupus-raskauskohortti: kansainvälinen mahdollinen lupus-raskauskohortti (LEGACY)

Systeeminen lupus erythematosus (SLE) vaikuttaa pääasiassa naisiin heidän lisääntymisvuosinaan. Koska SLE liittyy huomattavaan sikiön ja äidin sairastuvuuteen raskauden aikana ja sen jälkeen, on ratkaisevan tärkeää tunnistaa haitallisten raskaustulosten (APO) ennustajat SLE:ssä, jotta potilaita voidaan neuvoa asianmukaisesti ja ohjata seurantaa raskauden aikana. SLE-raskaudet johtavat korkeaan ennenaikaisten synnytysten, preeklampsian ja sikiön menetyksen määrään verrattuna raskauksiin, joilla ei ole vaikutusta.

Ennen tämän ongelman ratkaisemista tiimin jäsenet suorittivat laajan prospektiivisen tutkimuksen (PROMISSE-tutkimuksen) määrittääkseen APO:n lähtötason ennustajat SLE-naisilla, joilla oli inaktiivinen ja lievä/kohtalainen sairausaktiivisuus. PROMISSE sisälsi kuitenkin valitun populaation, joka ei ehkä edustanut kaikkia SLE-naisia, etenkään niitä, joilla oli vakava sairausaktiivisuus ja/tai aktiivinen nefriitti. Lisäksi uudet tiedot viittaavat siihen, että antifosfatidyyliseriini/protrombiini-vasta-aineet (aPS/PT), jotka ovat antifosfolipidivasta-aineita (aPL), liittyvät vahvasti APO:han. Näitä vasta-aineita ei ole arvioitu PROMISSE-tutkimuksessa tai missään muussa SLE-raskaustutkimuksessa tähän mennessä. Lisäksi huolimatta todisteista aspiriinin (ASA) hyödyllisestä vaikutuksesta ei-SLE-naisille, joilla on korkea APO-riski, tällä hetkellä ei ole tutkimuksia ASA:sta SLE-raskauksissa. Tämä on kriittinen tiedonpuute, koska ASA:sta voi olla suurta hyötyä SLE-äideille ja heidän jälkeläisilleen.

Tavoitteena on arvioida haitallisia raskauden tuloksia (APO), niiden ennustajia ja mahdollisia ehkäiseviä hoitoja. Tutkija pyrkii parantamaan SLE:tä sairastavien naisten ja heidän jälkeläistensä tuloksia. Tämän tutkimuksen ensisijaiset tulokset ovat APO-riskin määrittäminen tässä kohortissa sekä ASA:n käyttötapojen arviointi LEGACY-kohortissa. Toissijaiset tulokset ovat pilottianalyysien tekeminen PROMISSE-tutkimuksessa määritettyjen APO:n perusennusteiden arvioimiseksi (ts. lupus antikoagulantti (LAC) -positiivisuus, verenpainetta alentava käyttö, verihiutaleiden määrä, rotu/etninen alkuperä, aikaisempi nefriitti, sairauden aktiivisuus) ja arvioida aPS/PT:n esiintyvyyttä SLE-raskauksissa.

Suunnittelu: Näiden tavoitteiden saavuttamiseksi analysoidaan kliiniset tiedot ja verinäytetulokset, jotka on saatu McGill University Health Centerin (MUHC) LEGACY Biobankista (ohjaaja tohtori Evelyne Vinet). Potilaiden rekrytointi, suostumus, tietojen/näytteiden hallinta ja tallentaminen tapahtuu Biopankin hallintakehyksen mukaisesti. Osallistujan suostumuksen hankkimiseen käytetään LEGACY Biobankin tietoisen suostumuksen lomakkeita.

Metodologia: Tutkimustoimintaa toteutetaan LEGACY Biobank Management Frameworkin mukaisesti. Englantia ja ranskaa puhuvat raskaana olevat SLE-naiset otetaan mukaan 16 6/7 viikkoon asti riippumatta taudin ilmenemismuodoista, taudin aktiivisuuden tasosta ja lääkealtistuksesta. Raskaudet 12 raskausviikkoon asti mukaan lukien kohdistetaan, mutta raskaudet 16 6/7 viikkoon asti otetaan mukaan. Hoitava henkilökunta tai sairaanhoitaja, joka ei ole mukana tutkimuksessa, tai hallinnollinen avustaja esittelee tutkimuksen raskaana oleville lupuksesta kärsiville naisille. Jos potilaat ovat kiinnostuneita oppimaan lisää, potilasta lähestyy koordinaattori, joka selittää tutkimuksen yksityiskohtaisesti.

Kiinnostava päätulos on APO, joka määritellään (kuten PROMISSEssa) erityisten tulosten yhdistelmänä, mukaan lukien joko: 1) sikiökuolema 20 raskausviikon jälkeen, 2) vastasyntyneiden kuolema ennenaikaisesta synnytyksestä ja/tai istukan vajaatoiminnasta 3 ) ennenaikainen synnytys tai raskauden keskeytyminen alle 36 viikkoa istukan vajaatoiminnan, raskausajan kohonneen verenpaineen, preeklampsian ja/tai eklampsian vuoksi ja/tai 4) raskausikään nähden pieni vastasyntynyt (ts. syntymäpaino <5 persentiili).

Potilaat arvioidaan uudelleen 2. ja 3. raskauskolmanneksen aikana sekä synnytyksen jälkeen (8-12 viikkoa synnytyksen jälkeen). Tutkija laskee APO-riskin raskausiän funktiona Kaplan-Meier-estimaattorilla. Tutkija käyttää kuvaavia tilastoja mitatakseen ASA:n käytön esiintyvyyttä lähtötilanteessa ja vertaillakseen käytön esiintyvyyttä kaikilla raskauskolmanneksilla. Tutkivassa analyysissä tarkastellaan korrelaatioita ASA:n alkamisesta ja kiinnittymättä jättämisestä raskauden aikana käyttämällä yksimuuttujaregressioanalyysejä ja arvioimalla asiaankuuluvia lähtötason kovariaatteja. Tutkija laskee kuvaavat tilastot arvioidakseen ja vertaillakseen positiivisten aPS/PT- ja LAC-esiintymisiä SLE-raskauksissa APO:n kanssa ja ilman. Pilotti-yksimuuttuja-analyyseissä tutkija arvioi, onko lähtötason kovariaatioita PROMISSE-tutkimuksessa määritettyjen (ts. LAC, verenpainelääkkeet, verihiutaleet, rotu/etninen alkuperä, nefriitti, sairauden aktiivisuus) korreloivat APO:n kanssa.

Luottamuksellisuus: Kaikki tässä projektissa käytetyt tiedot/näytteet hankitaan MUHC:n tutkimuseettisen lautakunnan (REB) hyväksymältä LEGACY Biobankilta. Potilaiden rekrytointi ja tietoinen suostumus hankitaan johtamiskehyksessä kuvattujen menettelyjen mukaisesti. Tämä tutkimus tehdään kolmen neuvoston poliittisen lausunnon mukaisesti.

Sosiaali-demografisten, kliinisten tietojen ja kieltäytymisen syiden kerääminen säilytetään anonyymisti potilailta, jotka kieltäytyvät osallistumasta pankkiin. Nämä tiedot sisällytetään tilastolliseen analyysiin, jotta voidaan arvioida valintaharhaa, toisin sanoen, voivatko osallistumisesta kieltäytyneet potilaat olla hieman erilaisia ​​(iän, sukupuolen, sosioekonomisen aseman jne. suhteen) osallistujista. Vain tiedot tutkimusryhmä kerää pankista tämän tutkimuksen kannalta merkitykselliset. Kaikki tutkimusprojektin aikana kerätyt tiedot pysyvät luottamuksellisina lain edellyttämässä ja edellyttämässä laajuudessa.

Tilastollinen analyysi:

APO-riskin arviointi (ensisijainen tavoite 1): Tutkija laskee APO-riskin raskausiän funktiona Kaplan-Meier-estimaattorilla. Käyttämällä raskausikää aika-akselina tutkija käyttää asianmukaisesti hedelmöityskohorttia sikiön komplikaatioiden tutkimusnäytteenä synnytysten kohortin sijaan. Tätä lähestymistapaa kutsutaan "sikiön riski" -lähestymistapaksi.

ASA:n käyttötapa (ensisijainen tavoite 2): Tutkija käyttää kuvaavia tilastoja mitatakseen ASA:n käytön esiintyvyyttä lähtötilanteessa ja vertaillakseen käytön esiintyvyyttä kaikilla raskauskolmanneksilla. Lisäksi tutkija määrittää niiden potilaiden osuuden, jotka aloittivat ASA:n raskauden aikana, ja niiden potilaiden osuuden, jotka ovat jo saaneet ASA:ta ennen raskautta, ja selvittää käyttöaiheita. Tutkija mittaa käytetyn annoksen taajuudet (esim. 80 mg, 160 mg ja 325 mg). Tutkivissa analyyseissä tutkitaan korrelaatteja ASA:n alkamisesta ja ASA:n noudattamatta jättämisestä raskauden aikana käyttämällä yksimuuttujaregressioanalyysiä, joka on estimoitu yleisellä estimointiyhtälömenetelmällä (GEE) ja arvioida seuraavat lähtötason kovariaatit: äidin ikä, rotu/etnisyys, liikalihavuus, aPL-autovasta-aineet, aiempi preeklampsia, aikaisempi nefriitti ja verenpainelääke.

Arviot APO:n ennustajille (Secondary Objectives): Tutkija suorittaa pilotti-yksimuuttujan Coxin suhteellisia vaarojen regressioanalyysejä, joissa on heikkouksia, käyttämällä raskauden ikää aika-akselina. Kuten mainittiin, tämä lähestymistapa, jota kutsutaan "sikiön riskialttiiksi" -lähestymistapaksi, viittaa hedelmöityskohorttien käyttöön (käyttämällä raskausikää aika-akselina) syntyneiden kohorttien sijaan sopivana tutkimusnäytteenä sikiön komplikaatioita varten. Näissä pilottiyksimuuttujaanalyyseissä tutkija arvioi, onko lähtötason kovariaatioita PROMISSE-tutkimuksessa määritettyjen (ts. LAC-positiivisuus, verenpainetta alentava käyttö, verihiutaleiden määrä, rotu/etninen alkuperä, aiempi nefriitti, sairauden aktiivisuus PGA:lla mitattuna) ennustavat APO:ta, tutkimalla muita riskitekijöitä, kuten tyhjää kehitystä, äidin ikää, raskausta edeltävää diabetesta, liikalihavuutta (BMI yli 30) ja lääkkeiden käyttö (kortikosteroidit, malarialääkkeet, immunosuppressiiviset ja pieniannoksiset aspiriinit).

aPS/PT:n esiintyvyys (toissijaiset tavoitteet): Tutkija laskee kuvaavat tilastot arvioidakseen ja vertaillakseen positiivisten aPS/PT:n ja LAC:n esiintyvyyttä lähtötilanteessa SLE-raskauksissa APO:n kanssa ja ilman. Pilottianalyyseissä tutkija suorittaa yksimuuttujan Coxin verrannollisen vaaran regressioanalyysin, jossa on heikkouksia selvittääkseen, ennustaako aPS/PT APO:ta. Näitä toissijaisia ​​analyysejä ei ole tarkoitettu lopullisiksi, vaan niiden avulla tutkija voi tehdä tarkkoja teholaskelmia tulevaisuuden sovelluksilla rahoitettavaa lopullisempaa koetta varten.

Aikajana: Ensimmäisen 10 kuukauden aikana potilaiden rekrytointi ja seuranta tapahtuu samanaikaisesti tietojen syöttämisellä. Seuraavan kuukauden aikana tutkija tekee analyyseja, joissa arvioidaan APO:n riskiä ja ASA:n käytön mallia meneillään olevissa ja päättyneissä raskauksissa. Tutkija tekee myös pilottianalyysejä määrittääkseen aPS/PT:n lähtötilanteen esiintyvyyden raskaana olevilla SLE-naisilla vertaamalla niitä, joilla on APO ja ilman niitä. Viime kuussa tutkija viimeistelee tulosten tulkinnan ja valmistelee tulokset esitettäviksi kansallisissa ja kansainvälisissä tieteellisissä kokouksissa sekä täydentää vähintään 3 käsikirjoitusta julkaistavaksi vertaisarviointilehdessä.

Tulosten levittäminen: Menestyksen mittaaminen ulottuu pidemmälle kuin kunkin tavoitteen oikea-aikainen toteutuminen, tutkijan tutkimuksesta odotettavissa olevat julkaisut ja onnistunut hakeminen lisärahoitusmahdollisuuksiin. Projekti tarjoaa ainutlaatuisen mahdollisuuden integroituun tiedon kääntämiseen (KT). Tutkija levittää ehdotuksen tuottamia tietoja eri tasoilla (yleisö, potilaat, hallitus jne.) eri paikoissa (kokoukset, verkkosivustot, julkaisut jne.). Tutkija aikoo pitää yhden sidosryhmätyöpajan ja olla tekemisissä keskeisten sidosryhmien kanssa, mukaan lukien potilaiden edunvalvontaryhmät, kuten Lupus Canada ja Lupus Foundation of America, sekä kansanterveysvirastojen edustajat. Tutkijalla on todistettu kokemus tällä alalla. Tri Vinet johtaa lisääntymiskysymyksiä käsittelevää alaryhmää, joka kehittää kanadalaisia ​​suosituksia SLE-potilaiden seurannasta ja hoidosta. Tulokset auttavat tiedottamaan näissä toimissa.

Mahdolliset rajoitukset: Tutkimuksen mahdollinen rajoitus on näytteiden/tietojen keräämisen yhdenmukaisuuden puute. Tutkijaryhmällä on erittäin pitkä historia (yli vuosikymmeniä) työskennellyt yhdessä kansallisissa (Canadian Network for Improved Outcomes in SLE, CaNIOS) ja kansainvälisissä (SLICC) ryhmissä. Nämä tutkimusverkostot ovat luoneet menetelmiä standardoituun näytteiden ja tietojen keräämiseen. Tämän standardoinnin jatkuvaa noudattamista seurataan kuitenkin sen varmistamiseksi, että ponnistelut todella tuottavat tuloksia, jotka ovat yleistettävissä kaikissa SLE-populaatioissa. Tutkija tarkastelee näyte- ja tiedonkeruuprotokollat ​​tutkijoiden ja koordinaattoreiden kanssa, jotka tarjoavat kuukausittaisia ​​puhelinkokouksia ja yhteenvetoja rekrytoinnista ja tiedonkeruusta palautteena tutkijoille.

Seurannan menetys on aina mahdollinen ongelma, mutta yleensä seurannan menetys SLE-kohorteissa on vähäistä (johtuen siitä, että potilaita ei vain tutkita, vaan myös he saavat hoitoa) ja raskauskohortissa seuranta on usein erittäin korkea, koska raskaus on aikaa, jolloin naiset ovat erityisen taipuvaisia ​​käymään. PROMISSE-tutkimuksessa seurannan menetys oli erittäin harvinaista, ja sitä esiintyi alle 1 %:lla koehenkilöistä.

Odotetut tulokset: Tutkija olettaa, että APO-luvut ovat korkeammat LEGACY-kohortissa (valitsematon SLE-raskauksien kohortti) verrattuna PROMISSE-kohorttiin. Lisäksi, huolimatta lisääntyneestä APO-riskistä, tutkija olettaa, että vähintään kolmasosa SLE-raskauksista ei altistu ASA:lle ennen 16 raskausviikkoa. Tutkija odottaa, että aPS/PT:n esiintyvyys SLE-raskauksissa, joilla on APO, on suurempi kuin SLE-raskauksissa ilman APO:ta.