루푸스 임신 코호트: 루푸스 임신에 대한 국제적 예비 코호트 (LEGACY)

전신성 홍반성 루푸스(SLE)는 주로 가임기 여성에게 영향을 미칩니다. SLE는 임신 중 및 그 이후에 상당한 태아 및 산모 이환율과 관련이 있으므로 SLE에서 임신 중 부작용(APO)의 예측 인자를 식별하여 환자에게 적절하게 상담하고 임신 중 모니터링을 안내하는 것이 중요합니다. SLE 임신은 영향을 받지 않은 여성의 임신에 비해 높은 조산, 자간전증 및 태아 손실을 초래합니다.

이 문제를 해결하기 위한 사전 노력으로 팀원들은 비활성 및 경증/중등도 질병 활성을 가진 SLE 여성에서 APO의 기준선 예측 인자를 결정하기 위해 대규모 전향적 연구(PROMISSE 연구)를 수행했습니다. 그러나 PROMISSE에는 모든 SLE 여성, 특히 중증 질병 활동성 및/또는 활성 신염이 있는 여성을 대표하지 않을 수 있는 선별된 인구가 포함되었습니다. 또한 새로운 데이터는 항인지질항체(aPL)인 항포스파티딜세린/프로트롬빈 항체(aPS/PT)가 APO와 강하게 연관되어 있음을 시사합니다. 이러한 항체는 PROMISSE 연구 또는 현재까지 SLE 임신에 대한 다른 연구에서 평가되지 않았습니다. 또한 APO의 위험이 높은 비 SLE 여성에서 아스피린(ASA)의 유익한 효과에 대한 증거에도 불구하고 현재 SLE 임신에서 ASA에 대한 연구는 없습니다. 이것은 ASA가 SLE 산모와 그 자손에게 큰 이점을 줄 수 있기 때문에 중요한 지식 격차입니다.

목표는 불리한 임신 결과(APO), 예측 변수 및 잠재적인 예방 요법을 평가하는 것입니다. 연구원은 SLE가 있는 여성과 그 자손의 결과를 개선하는 것을 목표로 합니다. 이 연구의 주요 결과는 이 코호트에서 APO의 위험을 결정하고 LEGACY 코호트에서 ASA 사용 패턴을 평가하는 것입니다. 2차 결과는 PROMISSE 연구(즉, 루푸스 항응고제(LAC) 양성, 항고혈압제 사용, 혈소판 수준, 인종/민족, 이전 신염, 질병 활동), SLE 임신에서 aPS/PT의 유병률을 평가합니다.

디자인: 이러한 목표를 달성하기 위해 McGill University Health Center(MUHC) LEGACY Biobank(Dr. Evelyne Vinet 감독)를 통해 얻은 임상 데이터 및 혈액 샘플 결과를 분석합니다. 데이터/샘플의 환자 모집, 동의, 관리 및 저장은 바이오뱅크 관리 프레임워크에 따라 수행됩니다. LEGACY Biobank 정보에 입각한 동의 양식을 사용하여 참가자의 동의를 얻습니다.

방법론: 연구 활동은 LEGACY 바이오뱅크 관리 프레임워크에 따라 수행됩니다. 영어와 프랑스어를 구사하는 임산부 SLE 여성은 질병 징후, 질병 활동 수준 및 약물 노출에 관계없이 최대 16 6/7주까지 등록됩니다. 임신 12주 이하의 임신이 대상이 되지만 임신 16주 6/7주까지의 임신도 포함됩니다. 담당 직원이나 연구에 관여하지 않은 간호사 또는 행정 보조원이 루푸스에 걸린 임산부에게 연구를 소개합니다. 환자가 더 많은 학습에 관심이 있는 경우 연구를 자세히 설명할 코디네이터가 환자에게 접근할 것입니다.

주요 관심 결과는 다음 중 하나를 포함하는 특정 결과의 복합으로 정의되는 APO(PROMISSE에서와 같이)입니다. 1) 임신 20주 후 태아 사망, 2) 조산 및/또는 태반 기능 부전으로 인한 신생아 사망 ) 태반 부전, 임신성 고혈압, 자간전증 및/또는 자간증으로 인한 36주 미만의 조산 또는 임신 중절 및/또는 4) 재태 연령에 비해 작은 신생아(즉, 출생 체중 <5번째 백분위수).

환자는 임신 2기 및 3기 및 산후(분만 후 8-12주)에 재평가됩니다. 연구자는 Kaplan-Meier 추정기를 사용하여 재태 연령의 함수로 APO의 위험을 계산합니다. 조사자는 기술 통계를 사용하여 기준선에서 ASA 사용의 유병률을 측정하고 모든 분기에 걸쳐 사용 유병률을 비교할 것입니다. 탐색적 분석은 관련 기준선 공변량을 평가하는 단변량 회귀 분석을 사용하여 임신 중 ASA 개시 및 불순응의 상관관계를 조사합니다. 조사자는 APO가 있거나 없는 SLE 임신에서 양성 aPS/PT 및 LAC의 기준 유병률을 평가하고 비교하기 위해 기술 통계를 계산할 것입니다. 예비 단변량 분석에서 조사자는 기준선이 PROMISSE 연구에서 결정된 대로 공변량인지 평가합니다(즉, LAC, 항고혈압제, 혈소판, 인종/민족, 신염, 질병 활성도)는 APO와 상관관계가 있습니다.

기밀성: 이 프로젝트에 사용된 모든 데이터/샘플은 MUHC 연구 윤리 위원회(REB) 승인 LEGACY Biobank에서 얻습니다. 환자 모집 및 정보에 입각한 동의는 관리 프레임워크에 설명된 절차에 따라 획득됩니다. 이 연구는 Tri-Council Policy Statement에 따라 수행됩니다.

사회 인구학적, 임상 데이터 및 거부 사유 수집은 은행 참여를 거부하는 환자로부터 익명으로 보존됩니다. 이 정보는 선택 편향을 평가하기 위해 통계 분석에 포함됩니다. 즉, 참여를 거부하는 환자가 참여하는 환자와 약간 다를 수 있는 경우(연령, 성별, 사회 경제적 지위 등). 데이터만 이 연구와 관련된 것은 은행의 연구팀이 수집합니다. 연구 프로젝트 중에 수집된 모든 정보는 법에서 요구하고 제공하는 범위 내에서 기밀로 유지됩니다.

통계 분석:

APO 위험 추정(주요 목표 1): 연구자는 Kaplan-Meier 추정기를 사용하여 재태 연령의 함수로 APO 위험을 계산합니다. 재태 연령을 시간 축으로 사용함으로써 조사자는 태아 합병증에 대한 연구 샘플로 출생 코호트가 아닌 수태 코호트를 적절하게 사용합니다. 이 접근 방식을 "위험에 처한 태아" 접근 방식이라고 합니다.

ASA 사용 패턴(1차 목표 2): 조사자는 기준선에서 ASA 사용의 보급을 측정하고 모든 분기에 걸쳐 사용의 보급을 비교하기 위해 기술 통계를 사용합니다. 또한 연구자는 임신 중에 ASA를 시작한 환자의 비율과 임신 전에 이미 ASA를 시작한 피험자의 비율을 결정하여 사용 적응증을 조사할 것입니다. 조사자는 사용된 투여량의 빈도(즉, 80mg, 160mg 및 325mg). 탐색적 분석은 GEE(generalized estimating equation) 방법으로 추정된 단변량 회귀 분석을 사용하여 임신 중 ASA 개시 및 ASA 비순응의 상관관계를 조사하고 다음 기준선 공변량을 평가합니다: 산모 연령, 인종/민족, 비만, aPL 자가항체, 이전 자간전증, 이전 신염 및 항 고혈압제 사용.

APO(2차 목표)의 예측 변수에 대한 추정치: 조사자는 재태 연령을 시간 축으로 사용하여 허약함과 함께 파일럿 일변량 Cox 비례 위험 회귀 분석을 수행합니다. 언급한 바와 같이 "위험에 처한 태아(fetus-at-risk)" 접근법이라고 하는 이 접근 방식은 태아 합병증에 대한 적절한 연구 샘플로서 출생 코호트가 아닌 임신 코호트(시간 축으로 재태 연령 사용)를 사용하는 것을 말합니다. 이러한 파일럿 단변량 분석에서 조사자는 기준선이 PROMISSE 연구에서 결정된 대로 공변량인지 평가합니다(즉, LAC 양성, 항고혈압제 사용, 혈소판 수치, 인종/민족, 이전 신염, PGA에 의해 측정된 질병 활성도)는 APO를 예측하고 무산임, 산모 연령, 임신 전 당뇨병, 비만(BMI 30 이상) 및 약물 사용(코르티코스테로이드, 항말라리아제, 면역억제제 및 저용량 아스피린).

aPS/PT 유병률(2차 목표): 조사자는 APO가 있거나 없는 SLE 임신에서 양성 aPS/PT 및 LAC의 기준선에서의 유병률을 평가하고 비교하기 위해 기술 통계를 계산합니다. 파일럿 분석에서 조사관은 aPS/PT가 APO를 예측하는지 알아보기 위해 약점이 있는 단변량 Cox 비례 위험 회귀 분석을 수행합니다. 이러한 2차 분석은 결정적인 것이 아니라 연구자가 향후 응용 프로그램에서 자금을 지원하는 보다 결정적인 시험을 위해 정확한 검정력 계산을 할 수 있도록 합니다.

타임라인: 처음 10개월 동안 환자 모집 및 후속 조치가 동시 데이터 입력과 함께 발생합니다. 다음 달에 조사관은 APO의 위험과 진행 중인 임신 및 완료된 임신에서 ASA 사용 패턴을 평가하는 분석을 수행할 것입니다. 조사자는 또한 APO가 있는 것과 없는 것을 비교하는 임신한 SLE 여성에서 aPS/PT의 기준 유병률을 결정하기 위한 파일럿 분석을 수행할 것입니다. 지난 달 조사자는 결과 해석을 마무리하고 국내 및 국제 과학 회의에서 발표할 결과를 준비하고 피어 리뷰 저널에 게재하기 위해 최소 3개의 원고를 완성합니다.

결과 배포: 성공 측정은 각 목표의 적시 완료, 연구자의 연구에서 예상되는 간행물 및 추가 자금 지원 기회에 대한 성공적인 적용을 넘어설 것입니다. 이 프로젝트는 통합 지식 번역(KT)의 독특한 기회를 제공할 것입니다. 조사자는 다양한 장소(회의, 웹사이트, 간행물 등)를 통해 다양한 수준(대중, 환자, 정부 등)에서 제안에 의해 생성된 데이터를 배포합니다. 조사관은 하나의 이해 관계자 워크숍을 개최하고 Lupus Canada 및 Lupus Foundation of America와 같은 환자 옹호 단체 및 공중 보건 기관 대표를 포함한 주요 이해 관계자와 참여할 계획입니다. 수사관은 이 분야에서 입증된 실적을 가지고 있습니다. Vinet 박사는 SLE 환자의 모니터링 및 관리에 대한 캐나다 권장 사항 개발에서 생식 문제를 다루는 하위 그룹을 이끌고 있습니다. 조사 결과는 이러한 노력을 알리는 데 도움이 될 것입니다.

가능한 제한: 연구에 대한 가능한 제한은 샘플/데이터 수집의 조화 부족입니다. 조사팀은 국내(SLE, CaNIOS의 개선된 결과를 위한 캐나다 네트워크) 및 국제(SLICC) 그룹에서 함께 일한 매우 오랜 역사(수십 년 이상)를 가지고 있습니다. 이러한 연구 네트워크는 표준화된 샘플 및 데이터 수집 방법을 확립했습니다. 그러나 이 표준화의 지속적인 준수를 모니터링하여 노력이 실제로 SLE 인구 전체에서 일반화할 수 있는 결과를 산출하는지 확인합니다. 조사관은 조사관을 위한 피드백으로 매월 원격 회의와 모집 및 데이터 수집 요약을 제공하는 조사관 및 조정자와 함께 샘플 및 데이터 수집 프로토콜을 검토합니다.

후속 조치에 대한 손실은 항상 잠재적인 문제이지만 일반적으로 SLE 코호트에서 후속 조치에 대한 손실은 낮고(환자가 연구되고 있을 뿐만 아니라 치료를 받고 있다는 사실로 인해) 임신 코호트에서 후속 조치가 자주 발생합니다. 임신은 여성이 특히 방문을 준수하는 경향이 있는 시기이기 때문에 매우 높습니다. PROMISSE에서 추적관찰 실패는 매우 드물어 피험자의 1% 미만에서 발생했습니다.

예상 결과: 연구자는 APO 비율이 PROMISSE 코호트에 비해 LEGACY 코호트(SLE 임신의 선택되지 않은 코호트)에서 더 높을 것이라는 가설을 세웁니다. 또한 APO 위험 증가에도 불구하고 연구원은 SLE 임신의 최소 1/3이 임신 16주 이전에 ASA에 노출되지 않을 것이라고 가정합니다. 연구자는 APO가 있는 SLE 임신에서 aPS/PT의 유병률이 APO가 없는 SLE 임신보다 높을 것으로 예상합니다.