La cohorte de embarazos con lupus: una cohorte prospectiva internacional de embarazos con lupus (LEGACY)

El lupus eritematoso sistémico (LES) afecta predominantemente a las mujeres durante sus años reproductivos. Dado que el LES se asocia con una morbilidad fetal y materna sustancial durante el embarazo y más allá, es crucial identificar predictores de resultados adversos del embarazo (APO) en el LES para aconsejar adecuadamente a las pacientes y guiar el seguimiento durante el embarazo. Los embarazos con LES dan como resultado altas tasas de parto prematuro, preeclampsia y pérdida fetal en comparación con los embarazos en mujeres no afectadas.

Como un esfuerzo previo para abordar este problema, los miembros del equipo realizaron un gran estudio prospectivo (el estudio PROMISSE) para determinar los predictores de referencia de APO en mujeres con LES con actividad de la enfermedad inactiva y leve/moderada. Sin embargo, PROMISSE incluyó una población seleccionada, que podría no ser representativa de todas las mujeres con LES, en particular aquellas con actividad grave de la enfermedad y/o nefritis activa. Además, nuevos datos sugieren que los anticuerpos antifosfatidilserina/protrombina (aPS/PT), que son anticuerpos antifosfolípidos (aPL), están fuertemente asociados con la APO. Estos anticuerpos no se evaluaron en el estudio PROMISSE ni en ningún otro estudio de embarazos con LES hasta la fecha. Además, a pesar de la evidencia del efecto beneficioso de la aspirina (AAS) en mujeres sin LES con alto riesgo de APO, actualmente no hay estudios de AAS en embarazos con LES. Esta es una brecha de conocimiento crítica ya que ASA podría tener un gran beneficio para las madres con LES y sus hijos.

El objetivo es evaluar los resultados adversos del embarazo (APO), sus predictores y las posibles terapias preventivas. El investigador tiene como objetivo mejorar los resultados para las mujeres con LES y su descendencia. Los resultados principales de este estudio son determinar el riesgo de APO en esta cohorte, así como evaluar los patrones de uso de AAS en la cohorte LEGACY. Los resultados secundarios serán realizar análisis piloto para evaluar los predictores de referencia de APO determinados en el estudio PROMISSE (es decir, positividad del anticoagulante lúpico (LAC), uso de antihipertensivos, nivel de plaquetas, raza/etnicidad, nefritis previa, actividad de la enfermedad), y para evaluar la prevalencia de aPS/PT en embarazos con LES.

Diseño: Para lograr estos objetivos, se analizarán los datos clínicos y los resultados de las muestras de sangre obtenidos a través del Biobanco LEGACY del McGill University Health Center (MUHC) (dirigido por la Dra. Evelyne Vinet). El reclutamiento de pacientes, el consentimiento, la gestión y el almacenamiento de datos/muestras se realizarán de acuerdo con el marco de gestión de biobancos. Los formularios de consentimiento informado LEGACY Biobank se utilizarán para obtener el consentimiento del participante.

Metodología: Las actividades de investigación se realizarán de acuerdo con el marco de gestión de biobancos de LEGACY. Las mujeres embarazadas con LES que hablan inglés y francés se inscribirán hasta las 16 6/7 semanas inclusive, independientemente de las manifestaciones de la enfermedad, el nivel de actividad de la enfermedad y la exposición al fármaco. Los embarazos de hasta 12 semanas de gestación inclusive serán el objetivo, pero se incluirán los embarazos de hasta 16 6/7 semanas. El personal a cargo o una enfermera no involucrada en el estudio o el asistente administrativo presentarán el estudio a las mujeres embarazadas con Lupus. Si los pacientes están interesados ​​en aprender más, el coordinador se acercará a los pacientes y les explicará el estudio en detalle.

El principal resultado de interés será APO, que se definirá (como en PROMISSE) como una combinación de resultados específicos que incluyen: 1) muerte fetal después de las 20 semanas de gestación, 2) muerte neonatal debido a parto prematuro y/o insuficiencia placentaria 3 ) parto prematuro o interrupción del embarazo <36 semanas debido a insuficiencia placentaria, hipertensión gestacional, preeclampsia y/o eclampsia y/o 4) recién nacido pequeño para la edad gestacional (es decir, peso al nacer <percentil 5).

Las pacientes serán reevaluadas en el segundo y tercer trimestre y en el posparto (8 a 12 semanas después del parto). El investigador calculará el riesgo de APO en función de la edad gestacional, con el estimador de Kaplan-Meier. El investigador utilizará estadísticas descriptivas para medir la prevalencia del uso de AAS al inicio del estudio y comparará la prevalencia de uso en todos los trimestres. Los análisis exploratorios examinarán los correlatos del inicio de ASA y la falta de adherencia durante el embarazo, utilizando análisis de regresión univariados, evaluando las covariables de referencia relevantes. El investigador calculará estadísticas descriptivas para evaluar y comparar la prevalencia inicial de aPS/PT y LAC positivos en embarazos con LES con y sin APO. En los análisis univariados piloto, el investigador evaluará si las covariables iniciales determinadas en el estudio PROMISSE (es decir, LAC, antihipertensivos, plaquetas, raza/etnicidad, nefritis, actividad de la enfermedad) se correlacionan con APO.

Confidencialidad: todos los datos/muestras utilizados en este proyecto se obtendrán del biobanco LEGACY aprobado por la junta de ética de investigación (REB) de MUHC. El reclutamiento de pacientes y el consentimiento informado se obtendrán según los procedimientos descritos en el marco de gestión. Este estudio se llevará a cabo de acuerdo con la Declaración de Políticas de los Tres Consejos.

La recogida de datos sociodemográficos, clínicos y motivos de negativa se conservará de forma anónima de los pacientes que se nieguen a participar en el banco. Esta información se incluirá en el análisis estadístico para evaluar el sesgo de selección, es decir, si los pacientes que se niegan a participar pueden ser un poco diferentes (en términos de edad, sexo, nivel socioeconómico, etc.) de los que sí participan. Solo datos relevantes para este estudio serán recolectados por el equipo de investigación del banco. Toda la información recopilada durante el proyecto de investigación se mantendrá confidencial en la medida requerida y prevista por la ley.

Análisis estadístico:

Estimación del Riesgo de APO (Objetivo Primario 1): El investigador calculará el riesgo de APO en función de la edad gestacional, con el estimador de Kaplan-Meier. Al usar la edad gestacional como eje de tiempo, el investigador usa apropiadamente una cohorte de concepciones en lugar de una cohorte de nacimientos como muestra de estudio para complicaciones fetales. Este enfoque se conoce como el enfoque de "feto en riesgo".

Patrón de uso de AAS (objetivo principal 2): ​​el investigador utilizará estadísticas descriptivas para medir la prevalencia del uso de AAS al inicio y comparar la prevalencia de uso en todos los trimestres. Además, el investigador determinará la proporción de pacientes que iniciaron AAS durante el embarazo y la proporción de sujetos que ya tomaban AAS antes del embarazo, explorando las indicaciones de uso. El investigador medirá las frecuencias de las dosis utilizadas (es decir, 80 mg, 160 mg y 325 mg). Los análisis exploratorios examinarán las correlaciones del inicio de ASA y la falta de cumplimiento de ASA durante el embarazo utilizando un análisis de regresión univariado estimado con el método de ecuación de estimación generalizada (GEE), evaluando las siguientes covariables de referencia: edad materna, raza/etnicidad, obesidad, autoanticuerpos aPL, preeclampsia previa, nefritis previa y uso de antihipertensivos.

Estimaciones para predictores de APO (objetivos secundarios): el investigador realizará análisis piloto de regresión de riesgos proporcionales de Cox univariados con fragilidades, utilizando la edad gestacional como eje de tiempo. Como se mencionó, este enfoque denominado "feto en riesgo" se refiere al uso de cohortes de concepciones (usando la edad gestacional como eje de tiempo) en lugar de cohortes de nacimientos, como la muestra de estudio adecuada para las complicaciones fetales. En estos análisis univariados piloto, el investigador evaluará si las covariables de línea de base determinadas en el estudio PROMISSE (es decir, La positividad de LAC, el uso de antihipertensivos, el nivel de plaquetas, la raza/origen étnico, la nefritis previa, la actividad de la enfermedad medida por la PGA) predicen la APO, explorando factores de riesgo adicionales como la nuliparidad, la edad materna, la diabetes pregestacional, la obesidad (IMC superior a 30) y uso de medicamentos (corticoides, antipalúdicos, inmunosupresores y aspirina en dosis bajas).

Prevalencia de aPS/PT (objetivos secundarios): el investigador calculará estadísticas descriptivas para evaluar y comparar la prevalencia al inicio de aPS/PT y LAC positivos en embarazos con LES con y sin APO. En los análisis piloto, el investigador realizará un análisis de regresión de riesgos proporcionales de Cox univariado con fragilidades para explorar si aPS/PT predice APO. Estos análisis secundarios no pretenden ser definitivos, sino que permiten al investigador realizar cálculos de potencia precisos para un ensayo más definitivo financiado por aplicaciones futuras.

Cronograma: En los primeros 10 meses, el reclutamiento y el seguimiento de los pacientes ocurrirán con la entrada de datos simultánea. En el mes siguiente, el investigador realizará análisis que evalúen el riesgo de APO y el patrón de uso de AAS en embarazos en curso y completados. El investigador también realizará análisis piloto para determinar la prevalencia inicial de aPS/PT en mujeres embarazadas con LES comparando aquellas con y sin APO. En el último mes, el investigador finalizará la interpretación de los resultados y preparará los resultados para su presentación en reuniones científicas nacionales e internacionales y completará al menos 3 manuscritos para su publicación en una revista de revisión por pares.

Difusión de resultados: La medida del éxito irá más allá de la finalización oportuna de cada objetivo, las publicaciones anticipadas de la investigación del investigador y la aplicación exitosa a oportunidades de financiación adicionales. El proyecto ofrecerá una oportunidad única de traducción integrada del conocimiento (KT). El investigador difundirá los datos generados por la propuesta a diferentes niveles (público, pacientes, gobierno, etc.) a través de varios medios (reuniones, sitios web, publicaciones, etc.). El investigador planea realizar un taller de partes interesadas y comprometerse con partes interesadas clave, incluidos grupos de defensa de pacientes como Lupus Canada y Lupus Foundation of America y representantes de agencias de salud pública. El investigador tiene un historial probado en esta área. El Dr. Vinet dirige el subgrupo que se ocupa de los problemas reproductivos en el desarrollo de las recomendaciones canadienses sobre el control y la atención de los pacientes con LES. Los hallazgos ayudarán a informar estos esfuerzos.

Posibles limitaciones: una posible limitación del estudio es la falta de armonización en la recopilación de muestras/datos. El equipo de investigadores tiene una historia muy larga (durante décadas) de trabajo conjunto en grupos nacionales (Canadian Network for Improved Outcomes in SLE, CaNIOS) e internacionales (SLICC). Estas redes de investigación han establecido métodos para muestras estandarizadas y recopilación de datos. Sin embargo, se controlará el cumplimiento continuo de esta estandarización para garantizar que los esfuerzos produzcan resultados que se puedan generalizar en las poblaciones con LES. El investigador revisará los protocolos de recopilación de muestras y datos con investigadores y coordinadores que ofrecerán teleconferencias mensuales y resúmenes de reclutamiento y recopilación de datos como retroalimentación para los investigadores.

La pérdida durante el seguimiento siempre es un problema potencial, pero en general, la pérdida durante el seguimiento en las cohortes de LES es baja (debido al hecho de que los pacientes no solo están siendo estudiados sino que también reciben atención) y en una cohorte de embarazo, el seguimiento a menudo es muy alto, ya que el embarazo es un momento en el que las mujeres tienden especialmente a ser adherentes a las visitas. En PROMISSE, las pérdidas durante el seguimiento fueron muy raras y ocurrieron en menos del 1 % de los sujetos.

Resultados esperados: el investigador plantea la hipótesis de que las tasas de APO serán más altas en la cohorte LEGACY (una cohorte no seleccionada de embarazos con LES) que en la cohorte PROMISSE. Además, a pesar del mayor riesgo de APO, el investigador plantea la hipótesis de que al menos un tercio de los embarazos con LES no estarán expuestos a AAS antes de las 16 semanas de gestación. El investigador espera que la prevalencia de aPS/PT en embarazos con LES con APO sea mayor que en embarazos con LES sin APO.