La coorte di gravidanza con lupus: una coorte prospettica internazionale di gravidanze con lupus (LEGACY)

Il lupus eritematoso sistemico (LES) colpisce prevalentemente le donne durante i loro anni riproduttivi. Poiché il LES è associato a una sostanziale morbilità fetale e materna durante la gravidanza e oltre, è fondamentale identificare i predittori di esiti avversi della gravidanza (APO) nel LES per consigliare adeguatamente i pazienti e guidare il monitoraggio durante la gravidanza. Le gravidanze SLE comportano alti tassi di parto pretermine, preeclampsia e perdita del feto rispetto alle gravidanze nelle donne non affette.

Come sforzo preliminare per affrontare questo problema, i membri del team hanno eseguito un ampio studio prospettico (lo studio PROMISSE) per determinare i predittori basali di APO nelle donne con LES con attività della malattia inattiva e lieve/moderata. Tuttavia, PROMISSE ha incluso una popolazione selezionata, che potrebbe non essere rappresentativa di tutte le donne con LES, in particolare quelle con grave attività della malattia e/o nefrite attiva. Inoltre nuovi dati suggeriscono che gli anticorpi antifosfatidilserina/protrombina (aPS/PT), che sono anticorpi antifosfolipidi (aPL), sono fortemente associati all'APO. Questi anticorpi non sono stati valutati nello studio PROMISSE, o in qualsiasi altro studio sulle gravidanze SLE fino ad oggi. Inoltre, nonostante l'evidenza dell'effetto benefico dell'aspirina (ASA) nelle donne non SLE ad alto rischio di APO, attualmente non ci sono studi sull'ASA nelle gravidanze SLE. Questa è una lacuna di conoscenza critica poiché l'ASA potrebbe avere un grande vantaggio per le madri SLE e la loro prole.

L'obiettivo è valutare gli esiti avversi della gravidanza (APO), i loro predittori e le potenziali terapie preventive. Lo sperimentatore mira a migliorare i risultati per le donne con LES e la loro prole. Gli esiti primari di questo studio sono determinare il rischio di APO in questa coorte, nonché valutare i modelli di utilizzo di ASA nella coorte LEGACY. Gli esiti secondari saranno condurre analisi pilota per valutare i predittori di base di APO determinati nello studio PROMISSE (ad es. positività al lupus anticoagulante (LAC), uso di antipertensivi, livello piastrinico, razza/etnia, precedente nefrite, attività della malattia) e per valutare la prevalenza di aPS/PT nelle gravidanze con LES.

Design: Per raggiungere questi obiettivi, saranno analizzati i dati clinici e i risultati dei campioni di sangue ottenuti attraverso il McGill University Health Center (MUHC) LEGACY Biobank (diretto dalla Dr. Evelyne Vinet). Il reclutamento dei pazienti, il consenso, la gestione e l'archiviazione di dati/campioni saranno effettuati in conformità con il Biobank Management Framework. I moduli di consenso informato LEGACY Biobank verranno utilizzati per ottenere il consenso dei partecipanti.

Metodologia: Le attività di ricerca saranno condotte in accordo con il LEGACY Biobank Management Framework. Le donne SLE in gravidanza di lingua inglese e francese saranno arruolate fino a 16 6/7 settimane incluse, indipendentemente dalle manifestazioni della malattia, dal livello di attività della malattia e dall'esposizione al farmaco. Le gravidanze fino a 12 settimane di gestazione incluse saranno prese di mira, ma saranno incluse le gravidanze fino a 16 6/7 settimane. Il personale presente o un'infermiera non coinvolta nello studio o l'assistente amministrativo presenterà lo studio alle donne in gravidanza con Lupus. Se i pazienti sono interessati a saperne di più, i pazienti verranno contattati dal coordinatore che spiegherà lo studio in dettaglio.

L'esito principale di interesse sarà l'APO, che sarà definito (come in PROMISSE) come un insieme di esiti specifici che includono: 1) morte fetale dopo 20 settimane di gestazione, 2) morte neonatale dovuta a parto pretermine e/o insufficienza placentare 3 ) parto pretermine o interruzione di gravidanza <36 settimane a causa di insufficienza placentare, ipertensione gestazionale, preeclampsia e/o eclampsia e/o 4) neonato piccolo per età gestazionale (es. peso alla nascita <5° percentile).

I pazienti saranno rivalutati nel 2° e 3° trimestre e dopo il parto (8-12 settimane dopo il parto). Lo sperimentatore calcolerà il rischio di APO in funzione dell'età gestazionale, con lo stimatore di Kaplan-Meier. Lo sperimentatore utilizzerà statistiche descrittive per misurare la prevalenza dell'uso di ASA al basale e confrontare la prevalenza dell'uso in tutti i trimestri. Le analisi esplorative esamineranno i correlati dell'inizio dell'ASA e la non aderenza durante la gravidanza, utilizzando analisi di regressione univariata, valutando le covariate basali rilevanti. Lo sperimentatore calcolerà le statistiche descrittive per valutare e confrontare la prevalenza al basale di aPS/PT e LAC positivi nelle gravidanze con LES con e senza APO. Nelle analisi univariate pilota, lo sperimentatore valuterà se le covariate al basale come determinato nello studio PROMISSE (ad es. LAC, antipertensivi, piastrine, razza/etnia, nefrite, attività della malattia) correlano con APO.

Riservatezza: tutti i dati/campioni utilizzati in questo progetto saranno ottenuti dal comitato etico di ricerca MUHC (REB) approvato LEGACY Biobank. Il reclutamento dei pazienti e il consenso informato saranno ottenuti secondo le procedure descritte nel quadro di gestione. Questo studio sarà condotto in accordo con la dichiarazione politica del Tri-Consiglio.

La raccolta dei dati socio-demografici, clinici e delle motivazioni del rifiuto sarà conservata in forma anonima dai pazienti che rifiutano di partecipare alla banca. Queste informazioni saranno incluse nell'analisi statistica al fine di valutare il bias di selezione, ovvero se i pazienti che rifiutano la partecipazione possono essere leggermente diversi (in termini di età, sesso, stato socioeconomico, ecc.) da quelli che partecipano. Solo dati rilevanti per questo studio saranno raccolti dal gruppo di ricerca della banca. Tutte le informazioni raccolte durante il progetto di ricerca rimarranno riservate nella misura richiesta e prevista dalla legge.

Analisi statistica:

Stima del rischio di APO (obiettivo primario 1): lo sperimentatore calcolerà il rischio di APO in funzione dell'età gestazionale, con lo stimatore di Kaplan-Meier. Utilizzando l'età gestazionale come asse del tempo, il ricercatore utilizza appropriatamente una coorte di concepimenti piuttosto che una coorte di nascite come campione di studio per le complicanze fetali. Questo approccio è denominato approccio "feto a rischio".

Modello di utilizzo di ASA (obiettivo primario 2): lo sperimentatore utilizzerà statistiche descrittive per misurare la prevalenza dell'uso di ASA al basale e confrontare la prevalenza dell'uso in tutti i trimestri. Inoltre, lo sperimentatore determinerà la percentuale di pazienti che hanno iniziato ASA durante la gravidanza e la percentuale di soggetti già in ASA prima della gravidanza, esplorando le indicazioni d'uso. Lo sperimentatore misurerà le frequenze del dosaggio utilizzato (ad es. 80 mg, 160 mg e 325 mg). Le analisi esplorative esamineranno i correlati dell'inizio dell'ASA e della non aderenza all'ASA, durante la gravidanza utilizzando un'analisi di regressione univariata stimata con il metodo dell'equazione di stima generalizzata (GEE), valutando le seguenti covariate al basale: età materna, razza/etnia, obesità, autoanticorpi aPL, precedente preeclampsia, precedente nefrite e uso di antipertensivi.

Stime per i predittori di APO (obiettivi secondari): il ricercatore eseguirà analisi di regressione dei rischi proporzionali di Cox pilota univariate con fragilità, utilizzando l'età gestazionale come asse del tempo. Come accennato, questo approccio chiamato approccio "feto a rischio" si riferisce all'uso di coorti di concepimenti (utilizzando l'età gestazionale come asse del tempo) piuttosto che coorti di nascite, come campione di studio appropriato per le complicanze fetali. In queste analisi univariate pilota, lo sperimentatore valuterà se le covariate al basale come determinato nello studio PROMISSE (ad es. Positività LAC, uso di antipertensivi, livello piastrinico, razza/etnia, precedente nefrite, attività della malattia misurata dal PGA) predicono l'APO, esplorando ulteriori fattori di rischio come nulliparità, età materna, diabete pre-gestazionale, obesità (IMC superiore a 30) e uso di farmaci (corticosteroidi, antimalarici, immunosoppressori e aspirina a basso dosaggio).

Prevalenza di aPS/PT (obiettivi secondari): lo sperimentatore calcolerà statistiche descrittive per valutare e confrontare la prevalenza al basale di aPS/PT e LAC positivi nelle gravidanze con LES con e senza APO. Nelle analisi pilota, l'investigatore eseguirà un'analisi di regressione dei rischi proporzionali di Cox univariata con fragilità per esplorare se aPS / PT predicono l'APO. Queste analisi secondarie non intendono essere definitive, ma consentono piuttosto al ricercatore di effettuare calcoli di potenza precisi per una sperimentazione più definitiva finanziata da applicazioni future.

Cronologia: nei primi 10 mesi il reclutamento e il follow-up dei pazienti avverranno con l'inserimento simultaneo dei dati. Nel mese successivo lo sperimentatore eseguirà analisi valutando il rischio di APO e il modello di utilizzo di ASA nelle gravidanze in corso e completate. Lo sperimentatore condurrà anche analisi pilota per determinare la prevalenza al basale di aPS/PT nelle donne con LES in gravidanza confrontando quelle con e senza APO. Nell'ultimo mese il ricercatore finalizzerà l'interpretazione dei risultati e preparerà i risultati per la presentazione a convegni scientifici nazionali e internazionali e completerà almeno 3 manoscritti per la pubblicazione in una rivista di revisione tra pari.

Diffusione dei risultati: la misurazione del successo andrà oltre il completamento tempestivo di ciascun obiettivo, le pubblicazioni previste dalla ricerca del ricercatore e l'applicazione riuscita a ulteriori opportunità di finanziamento. Il progetto offrirà un'opportunità unica di traduzione integrata della conoscenza (KT). Il ricercatore diffonderà i dati generati dalla proposta a diversi livelli (pubblico, pazienti, governo ecc.) attraverso varie sedi (incontri, siti web, pubblicazioni ecc.). Il ricercatore prevede di tenere un seminario delle parti interessate e di impegnarsi con le principali parti interessate, inclusi gruppi di difesa dei pazienti come Lupus Canada e Lupus Foundation of America e rappresentanti delle agenzie di sanità pubblica. L'investigatore ha una comprovata esperienza in questo settore. Il dottor Vinet guida il sottogruppo che si occupa di problemi riproduttivi nello sviluppo delle raccomandazioni canadesi sul monitoraggio e la cura dei pazienti affetti da LES. I risultati aiuteranno a informare questi sforzi.

Possibili limitazioni: una possibile limitazione dello studio è la mancanza di armonizzazione nella raccolta di campioni/dati. Il team di ricercatori ha una storia molto lunga (oltre decenni) di collaborazione in gruppi nazionali (Canadian Network for Improved Outcomes in SLE, CaNIOS) e internazionali (SLICC). Queste reti di ricerca hanno stabilito metodi per la raccolta di campioni e dati standardizzati. Tuttavia, la continua conformità di questa standardizzazione sarà monitorata per garantire che gli sforzi producano effettivamente risultati generalizzabili tra le popolazioni di LES. Lo sperimentatore esaminerà i protocolli di raccolta di campioni e dati con investigatori e coordinatori offrendo teleconferenze mensili e riepiloghi del reclutamento e della raccolta di dati come feedback per gli investigatori.

La perdita al follow-up è sempre un potenziale problema, ma in generale la perdita al follow-up nelle coorti di LES è bassa (a causa del fatto che i pazienti non sono solo studiati ma ricevono cure) e in una coorte di gravidanza, il follow-up è spesso molto alto, in quanto la gravidanza è un momento in cui le donne sono particolarmente propense ad essere aderenti alle visite. Nello studio PROMISSE, la perdita al follow-up è stata molto rara, verificandosi in meno dell'1% dei soggetti.

Risultati attesi: lo sperimentatore ipotizza che i tassi di APO saranno più alti nella coorte LEGACY (una coorte non selezionata di gravidanze SLE) rispetto alla coorte PROMISSE. Inoltre, nonostante l'aumento del rischio di APO, lo sperimentatore ipotizza che almeno un terzo delle gravidanze con LES non sarà esposto all'ASA prima delle 16 settimane di gestazione. Lo sperimentatore prevede che la prevalenza di aPS/PT nelle gravidanze con LES con APO sarà maggiore rispetto alle gravidanze con LES senza APO.