The Lupus preGnAnCY Cohort: uma coorte prospectiva internacional de gestações com lúpus (LEGACY)

O lúpus eritematoso sistêmico (LES) afeta predominantemente mulheres durante seus anos reprodutivos. Como o LES está associado a morbidade fetal e materna substancial durante a gravidez e além, é crucial identificar preditores de resultados adversos da gravidez (APO) no LES para aconselhar adequadamente as pacientes e orientar o monitoramento durante a gravidez. As gestações com LES resultam em altas taxas de parto prematuro, pré-eclâmpsia e perda fetal em comparação com gestações em mulheres não afetadas.

Como um esforço anterior para resolver esse problema, os membros da equipe realizaram um grande estudo prospectivo (o estudo PROMISSE) para determinar os preditores basais de APO em mulheres com LES com atividade da doença inativa e leve/moderada. No entanto, o PROMISSE incluiu uma população selecionada, que pode não ser representativa de todas as mulheres com LES, particularmente aquelas com atividade grave da doença e/ou nefrite ativa. Além disso, novos dados sugerem que os anticorpos antifosfatidilserina/protrombina (aPS/PT), que são anticorpos antifosfolípides (aPL), estão fortemente associados à APO. Esses anticorpos não foram avaliados no estudo PROMISSE ou em qualquer outro estudo de gestações com LES até o momento. Além disso, apesar das evidências do efeito benéfico da aspirina (AAS) em mulheres não lúpicas com alto risco de APO, atualmente não há estudos de AAS em gestações com LES. Esta é uma lacuna crítica de conhecimento, pois o AAS pode trazer grandes benefícios para as mães com LES e seus filhos.

O objetivo é avaliar os resultados adversos da gravidez (APO), seus preditores e possíveis terapias preventivas. O investigador visa melhorar os resultados para mulheres com LES e seus filhos. Os resultados primários deste estudo são determinar o risco de APO nesta coorte, bem como avaliar os padrões de uso de AAS na coorte LEGACY. Os resultados secundários serão conduzir análises piloto para avaliar preditores basais de APO determinados no estudo PROMISSE (ou seja, positividade do anticoagulante lúpico (LAC), uso de anti-hipertensivo, nível de plaquetas, raça/etnia, nefrite prévia, atividade da doença) e avaliar a prevalência de aPS/PT em gestações com LES.

Projeto: Para atingir esses objetivos, dados clínicos e resultados de amostras de sangue obtidos através do Centro de Saúde da Universidade McGill (MUHC) LEGACY Biobank (dirigido pelo Dr. Evelyne Vinet) serão analisados. O recrutamento de pacientes, consentimento, gerenciamento e armazenamento de dados/amostras serão feitos de acordo com o Biobank Management Framework. Os formulários de consentimento informado do LEGACY Biobank serão usados ​​para obter o consentimento do participante.

Metodologia: As atividades de pesquisa serão conduzidas de acordo com o LEGACY Biobank Management Framework. Mulheres grávidas com LES que falam inglês e francês serão inscritas até e incluindo as 16 6/7 semanas, independentemente das manifestações da doença, nível de atividade da doença e exposição a medicamentos. Gravidezes até e incluindo 12 semanas de gestação serão alvo, mas gestações até 16 6/7 semanas serão incluídas. A equipe de atendimento ou uma enfermeira não envolvida com o estudo ou o assistente administrativo apresentará o estudo às gestantes com lúpus. Se os pacientes estiverem interessados ​​em aprender mais, os pacientes serão abordados pelo coordenador, que explicará o estudo em detalhes.

O principal resultado de interesse será APO, que será definido (como no PROMISSE) como um composto de resultados específicos, incluindo: 1) morte fetal após 20 semanas de gestação, 2) morte neonatal devido a parto prematuro e/ou insuficiência placentária 3 ) parto prematuro ou interrupção da gravidez <36 semanas devido a insuficiência placentária, hipertensão gestacional, pré-eclâmpsia e/ou eclâmpsia e/ou 4) recém-nascido pequeno para a idade gestacional (i.e. peso ao nascer < percentil 5).

As pacientes serão reavaliadas no 2º e 3º trimestres e no pós-parto (8-12 semanas após o parto). O investigador calculará o risco de APO em função da idade gestacional, com o estimador de Kaplan-Meier. O investigador usará estatísticas descritivas para medir a prevalência do uso de AAS no início do estudo e comparar a prevalência do uso em todos os trimestres. As análises exploratórias examinarão os correlatos do início do AAS e da não adesão durante a gravidez, usando análises de regressão univariada, avaliando as covariáveis ​​basais relevantes. O investigador calculará estatísticas descritivas para avaliar e comparar a prevalência inicial de aPS/PT e LAC positivos em gestações com LES com e sem APO. Em análises piloto univariadas, o investigador avaliará se as covariáveis ​​basais determinadas no estudo PROMISSE (ou seja, LAC, anti-hipertensivos, plaquetas, raça/etnia, nefrite, atividade da doença) se correlacionam com APO.

Confidencialidade: Todos os dados/amostras usados ​​neste projeto serão obtidos do LEGACY Biobank aprovado pelo conselho de ética em pesquisa do MUHC (REB). O recrutamento de pacientes e o consentimento informado serão obtidos de acordo com os procedimentos descritos na estrutura de gerenciamento. Este estudo será conduzido de acordo com a Declaração de Política do Tri-Council.

A coleta de dados sociodemográficos, clínicos e motivos de recusa será mantida anonimamente dos pacientes que se recusarem a participar do banco. Essas informações serão incluídas na análise estatística para avaliar o viés de seleção, ou seja, se os pacientes que recusam a participação podem ser um pouco diferentes (em termos de idade, sexo, nível socioeconômico etc.) daqueles que participam.Apenas dados relevantes para este estudo serão coletados pela equipe de pesquisa do banco. Todas as informações coletadas durante o projeto de pesquisa permanecerão confidenciais na medida exigida e prevista por lei.

Análise estatística:

Estimando o risco de APO (objetivo primário 1): O investigador calculará o risco de APO em função da idade gestacional, com o estimador de Kaplan-Meier. Ao usar a idade gestacional como o eixo do tempo, o investigador usa apropriadamente uma coorte de concepções em vez de uma coorte de nascimentos como amostra do estudo para complicações fetais. Essa abordagem é chamada de abordagem de "feto em risco".

Padrão de uso de ASA (objetivo primário 2): O investigador usará estatísticas descritivas para medir a prevalência de uso de AAS na linha de base e comparar a prevalência de uso em todos os trimestres. Além disso, o investigador determinará a proporção de pacientes que iniciaram ASA durante a gravidez e a proporção de indivíduos que já tomavam AAS antes da gravidez, explorando as indicações de uso. O investigador medirá as frequências de dosagem usadas (ou seja, 80 mg, 160 mg e 325 mg). As análises exploratórias examinarão os correlatos do início do AAS e da não adesão ao AAS, durante a gravidez, usando uma análise de regressão univariada estimada com o método da equação de estimativa generalizada (GEE), avaliando as seguintes covariáveis ​​basais: idade materna, raça/etnia, obesidade, autoanticorpos aPL, pré-eclâmpsia, nefrite prévia e uso de anti-hipertensivos.

Estimativas para preditores de APO (objetivos secundários): O investigador realizará análises piloto de regressão de riscos proporcionais de Cox univariada com fragilidades, usando a idade gestacional como eixo do tempo. Conforme mencionado, esta abordagem chamada de abordagem "feto em risco" refere-se ao uso de coortes de concepções (usando a idade gestacional como eixo do tempo) em vez de coortes de nascimentos, como a amostra de estudo apropriada para complicações fetais. Nessas análises piloto univariadas, o investigador avaliará se as covariáveis ​​basais determinadas no estudo PROMISSE (ou seja, positividade LAC, uso de anti-hipertensivo, nível de plaquetas, raça/etnia, nefrite prévia, atividade da doença medida pelo PGA) predizem APO, explorando fatores de risco adicionais como nuliparidade, idade materna, diabetes pré-gestacional, obesidade (IMC acima de 30) e uso de medicamentos (corticosteroides, antimaláricos, imunossupressores e aspirina em baixa dosagem).

Prevalência de aPS/PT (objetivos secundários): O investigador calculará estatísticas descritivas para avaliar e comparar a prevalência na linha de base de aPS/PT e LAC positivos em gestações com LES com e sem APO. Em análises piloto, o investigador realizará uma análise de regressão de riscos proporcionais de Cox univariada com fragilidades para explorar se aPS/PT prevêem APO. Essas análises secundárias não pretendem ser definitivas, mas permitem que o investigador faça cálculos de poder precisos para um estudo mais definitivo financiado por aplicações futuras.

Linha do tempo: Nos primeiros 10 meses, o recrutamento e o acompanhamento do paciente ocorrerão com a entrada simultânea de dados. No mês seguinte, o investigador realizará análises avaliando o risco de APO e o padrão de uso de AAS em gestações em andamento e concluídas. O investigador também conduzirá análises piloto para determinar a prevalência basal de aPS/PT em mulheres grávidas com LES comparando aquelas com e sem APO. No último mês, o investigador finalizará a interpretação dos resultados e preparará os resultados para apresentação em reuniões científicas nacionais e internacionais e concluirá pelo menos 3 manuscritos para publicação em um periódico de revisão por pares.

Disseminação dos Resultados: A medição do sucesso irá além da conclusão oportuna de cada objetivo, das publicações antecipadas da pesquisa do investigador e da candidatura bem-sucedida a oportunidades adicionais de financiamento. O projeto oferecerá uma oportunidade única de tradução integrada do conhecimento (KT). O investigador divulgará os dados gerados pela proposta em diferentes níveis (público, pacientes, governo, etc.) por meio de vários locais (reuniões, sites, publicações, etc.). O investigador planeja realizar um workshop de partes interessadas e se envolver com as principais partes interessadas, incluindo grupos de defesa de pacientes, como Lupus Canada e Lupus Foundation of America, e representantes de agências de saúde pública. O investigador tem um histórico comprovado nesta área. O Dr. Vinet está liderando o subgrupo que lida com questões reprodutivas no desenvolvimento das recomendações canadenses sobre o monitoramento e tratamento de pacientes com LES. As descobertas ajudarão a informar esses esforços.

Possíveis Limitações: Uma possível limitação do estudo é a falta de harmonização na coleta de amostras/dados. A equipe de investigadores tem uma longa história (ao longo de décadas) de trabalho conjunto em grupos nacionais (Rede Canadense para Resultados Melhorados em SLE, CaNIOS) e internacionais (SLICC). Essas redes de pesquisa estabeleceram métodos para amostragem padronizada e coleta de dados. No entanto, a conformidade contínua dessa padronização será monitorada para garantir que os esforços realmente produzam resultados generalizáveis ​​em populações com LES. O investigador revisará os protocolos de coleta de amostras e dados com investigadores e coordenadores oferecendo teleconferências mensais e resumos de recrutamento e coleta de dados como feedback para os investigadores.

A perda de acompanhamento é sempre um problema potencial, mas em geral a perda de acompanhamento em coortes de LES é baixa (devido ao fato de que os pacientes não estão apenas sendo estudados, mas também recebendo cuidados) e em uma coorte de gravidez, o acompanhamento geralmente é muito elevado, uma vez que a gravidez é uma altura em que as mulheres estão particularmente inclinadas a aderir às visitas. No PROMISSE, a perda de seguimento foi muito rara, ocorrendo em menos de 1% dos indivíduos.

Resultados esperados: O investigador levanta a hipótese de que as taxas de APO serão mais altas na coorte LEGACY (uma coorte não selecionada de gestações com LES) versus a coorte PROMISSE. Além disso, apesar do risco aumentado de APO, o investigador levanta a hipótese de que pelo menos um terço das gestações com LES não serão expostas ao AAS antes de 16 semanas de gestação. O investigador espera que a prevalência de aPS/PT em gestações com LES com APO seja maior do que em gestações com LES sem APO.