Die Lupus-Schwangerschaftskohorte: Eine internationale prospektive Kohorte von Lupus-Schwangerschaften (LEGACY)

Systemischer Lupus erythematodes (SLE) betrifft überwiegend Frauen während ihrer reproduktiven Jahre. Da SLE mit erheblicher fötaler und mütterlicher Morbidität während der Schwangerschaft und darüber hinaus verbunden ist, ist es entscheidend, Prädiktoren für unerwünschte Schwangerschaftsausgänge (APO) bei SLE zu identifizieren, um Patienten angemessen zu beraten und die Überwachung während der Schwangerschaft zu leiten. SLE-Schwangerschaften führen im Vergleich zu Schwangerschaften bei nicht betroffenen Frauen zu einer hohen Rate an Frühgeburten, Präeklampsie und Fehlgeburten.

Als vorheriger Versuch, dieses Problem anzugehen, führten die Teammitglieder eine große prospektive Studie (die PROMISSE-Studie) durch, um Baseline-Prädiktoren für APO bei SLE-Frauen mit inaktiver und leichter/mäßiger Krankheitsaktivität zu bestimmen. PROMISSE umfasste jedoch eine ausgewählte Population, die möglicherweise nicht für alle SLE-Frauen repräsentativ ist, insbesondere für diejenigen mit schwerer Krankheitsaktivität und/oder aktiver Nephritis. Darüber hinaus deuten neue Daten darauf hin, dass Antiphosphatidylserin/Prothrombin-Antikörper (aPS/PT), die Antiphospholipid-Antikörper (aPL) sind, stark mit APO assoziiert sind. Diese Antikörper wurden bisher weder in der PROMISSE-Studie noch in anderen Studien zu SLE-Schwangerschaften untersucht. Darüber hinaus gibt es trotz Belegen für die vorteilhafte Wirkung von Aspirin (ASS) bei Frauen ohne SLE mit hohem APO-Risiko derzeit keine Studien zu ASS bei SLE-Schwangerschaften. Dies ist eine kritische Wissenslücke, da ASS einen großen Nutzen für SLE-Mütter und ihre Nachkommen haben könnte.

Ziel ist es, unerwünschte Schwangerschaftsausgänge (APO), ihre Prädiktoren und potenzielle präventive Therapien zu bewerten. Der Forscher zielt darauf ab, die Ergebnisse für Frauen mit SLE und ihre Nachkommen zu verbessern. Primäre Ergebnisse dieser Studie sind die Bestimmung des APO-Risikos in dieser Kohorte sowie die Bewertung der Nutzungsmuster von ASS in der LEGACY-Kohorte. Sekundäre Ergebnisse werden die Durchführung von Pilotanalysen sein, um Basislinien-Prädiktoren für APO zu bewerten, die in der PROMISSE-Studie bestimmt wurden (d. h. Lupus-Antikoagulans (LAC)-Positivität, blutdrucksenkende Anwendung, Blutplättchenspiegel, Rasse/ethnische Zugehörigkeit, frühere Nephritis, Krankheitsaktivität) und um die Prävalenz von aPS/PT bei SLE-Schwangerschaften zu bewerten.

Design: Um diese Ziele zu erreichen, werden klinische Daten und Blutprobenergebnisse analysiert, die von der LEGACY Biobank des McGill University Health Center (MUHC) (unter der Leitung von Dr. Evelyne Vinet) erhalten wurden. Patientenrekrutierung, Einwilligung, Verwaltung und Speicherung von Daten/Proben erfolgen in Übereinstimmung mit dem Biobank Management Framework. Die Einwilligungserklärungen der LEGACY Biobank werden verwendet, um die Einwilligung der Teilnehmer einzuholen.

Methodik: Die Forschungsaktivitäten werden in Übereinstimmung mit dem LEGACY Biobank Management Framework durchgeführt. Englisch- und französischsprachige schwangere SLE-Frauen werden bis einschließlich 16 6/7 Wochen aufgenommen, unabhängig von Krankheitsmanifestationen, Grad der Krankheitsaktivität und Arzneimittelexposition. Schwangerschaften bis einschließlich 12. Schwangerschaftswoche werden angestrebt, aber Schwangerschaften bis 16 6/7 Wochen werden eingeschlossen. Das behandelnde Personal oder eine nicht an der Studie beteiligte Krankenschwester oder der Verwaltungsassistent wird schwangeren Frauen mit Lupus die Studie vorstellen. Wenn Patienten daran interessiert sind, mehr zu erfahren, werden die Patienten von einem Koordinator angesprochen, der die Studie im Detail erklärt.

Das wichtigste Ergebnis von Interesse wird APO sein, das (wie in PROMISSE) als eine Kombination spezifischer Ergebnisse definiert wird, darunter: 1) fötaler Tod nach 20 Wochen Schwangerschaft, 2) neonataler Tod aufgrund von Frühgeburt und/oder Plazentainsuffizienz 3 ) Frühgeburt oder Schwangerschaftsabbruch < 36 Wochen aufgrund von Plazentainsuffizienz, Gestationshypertonie, Präeklampsie und/oder Eklampsie und/oder 4) zu klein für das Gestationsalter des Neugeborenen (d. h. Geburtsgewicht <5. Perzentil).

Die Patientinnen werden im 2. und 3. Trimester und nach der Geburt (8-12 Wochen nach der Entbindung) erneut untersucht. Der Prüfarzt berechnet das APO-Risiko als Funktion des Gestationsalters mit dem Kaplan-Meier-Schätzer. Der Prüfarzt verwendet deskriptive Statistiken, um die Prävalenz der ASS-Anwendung zu Studienbeginn zu messen und die Prävalenz der Anwendung über alle Trimester hinweg zu vergleichen. In explorativen Analysen werden Korrelate von ASS-Initiation und Non-Adhärenz während der Schwangerschaft unter Verwendung von univariaten Regressionsanalysen untersucht, wobei relevante Baseline-Kovariaten bewertet werden. Der Prüfarzt berechnet deskriptive Statistiken, um die Ausgangsprävalenz von positivem aPS/PT und LAC bei SLE-Schwangerschaften mit und ohne APO zu bewerten und zu vergleichen. In univariaten Pilotanalysen bewertet der Prüfarzt, ob die in der PROMISSE-Studie ermittelten Baseline-Kovariaten (d. h. LAC, Antihypertensiva, Blutplättchen, Rasse/ethnische Zugehörigkeit, Nephritis, Krankheitsaktivität) korrelieren mit APO.

Vertraulichkeit: Alle in diesem Projekt verwendeten Daten/Proben werden von der vom MUHC Research Ethics Board (REB) genehmigten LEGACY Biobank bezogen. Die Patientenrekrutierung und Einverständniserklärung werden gemäß den im Verwaltungsrahmen beschriebenen Verfahren eingeholt. Diese Studie wird in Übereinstimmung mit der Tri-Council Policy Statement durchgeführt.

Die Sammlung von soziodemografischen, klinischen Daten und Ablehnungsgründen wird von Patienten, die sich weigern, an der Bank teilzunehmen, anonym gespeichert. Diese Informationen werden in die statistische Analyse aufgenommen, um Selektionsverzerrungen zu beurteilen, d. h., ob Patienten, die die Teilnahme verweigern, möglicherweise ein wenig anders sind (in Bezug auf Alter, Geschlecht, sozioökonomischen Status usw.) als diejenigen, die teilnehmen. Nur Daten die für diese Studie relevant sind, werden vom Research-Team der Bank gesammelt. Alle im Rahmen des Forschungsprojekts erhobenen Informationen werden im erforderlichen und gesetzlich vorgeschriebenen Umfang vertraulich behandelt.

Statistische Analyse:

Schätzung des APO-Risikos (primäres Ziel 1): Der Prüfarzt berechnet das APO-Risiko als Funktion des Gestationsalters mit dem Kaplan-Meier-Schätzer. Durch die Verwendung des Gestationsalters als Zeitachse verwendet der Prüfarzt angemessenerweise eher eine Kohorte von Empfängnissen als eine Kohorte von Geburten als Studienstichprobe für fötale Komplikationen. Dieser Ansatz wird als "fetus-at-risk"-Ansatz bezeichnet.

Muster des ASS-Konsums (primäres Ziel 2): ​​Der Prüfarzt verwendet deskriptive Statistiken, um die Prävalenz des ASS-Konsums zu Studienbeginn zu messen und die Prävalenz des Konsums über alle Trimester hinweg zu vergleichen. Darüber hinaus bestimmt der Prüfarzt den Anteil der Patientinnen, die während der Schwangerschaft mit ASS begonnen haben, und den Anteil der Patientinnen, die bereits vor der Schwangerschaft ASS erhalten, und prüft die Anwendungsindikationen. Der Prüfarzt misst die Häufigkeit der verwendeten Dosierung (d. h. 80 mg, 160 mg und 325 mg). In explorativen Analysen werden Korrelate von ASS-Initiation und ASS-Nichteinhaltung während der Schwangerschaft unter Verwendung einer univariaten Regressionsanalyse untersucht, die mit der Generalized Estimating Equation (GEE)-Methode geschätzt wird, wobei die folgenden Baseline-Kovariaten bewertet werden: Alter der Mutter, Rasse/ethnische Zugehörigkeit, Adipositas, aPL-Autoantikörper, frühere Präeklampsie, frühere Nephritis und blutdrucksenkende Anwendung.

Schätzungen für Prädiktoren von APO (sekundäre Ziele): Der Prüfer führt univariate Cox-Proportional-Hazards-Regressionsanalysen mit Schwächen unter Verwendung des Gestationsalters als Zeitachse durch. Wie bereits erwähnt, bezieht sich dieser als "Fötus-Risiko"-Ansatz bezeichnete Ansatz auf die Verwendung von Kohorten von Empfängnissen (unter Verwendung des Gestationsalters als Zeitachse) und nicht von Kohorten von Geburten als geeignete Studienstichprobe für fetale Komplikationen. In diesen univariaten Pilotanalysen bewertet der Prüfarzt, ob die in der PROMISSE-Studie ermittelten Baseline-Kovariaten (d. h. LAC-Positivität, Verwendung von Antihypertensiva, Blutplättchenspiegel, Rasse/Ethnizität, frühere Nephritis, Krankheitsaktivität, gemessen durch den PGA) sagen APO voraus, wobei zusätzliche Risikofaktoren wie Nulliparität, Alter der Mutter, Prägestationsdiabetes, Fettleibigkeit (BMI über 30) und untersucht werden Medikamenteneinnahme (Kortikosteroide, Malariamittel, Immunsuppressiva und niedrig dosiertes Aspirin).

aPS/PT-Prävalenz (sekundäre Ziele): Der Prüfarzt berechnet deskriptive Statistiken, um die Prävalenz positiver aPS/PT und LAC bei SLE-Schwangerschaften mit und ohne APO zu Studienbeginn zu bewerten und zu vergleichen. In Pilotanalysen führt der Prüfarzt eine univariate Cox-Proportional-Hazards-Regressionsanalyse mit Schwächen durch, um zu untersuchen, ob aPS/PT APO vorhersagt. Diese sekundären Analysen sollen nicht endgültig sein, sondern dem Prüfarzt ermöglichen, präzise Leistungsberechnungen für eine endgültigere Studie durchzuführen, die durch zukünftige Anträge finanziert wird.

Zeitplan: In den ersten 10 Monaten erfolgt die Patientenrekrutierung und Nachsorge mit gleichzeitiger Dateneingabe. Im folgenden Monat führt der Prüfarzt Analysen durch, um das APO-Risiko und das Anwendungsmuster von ASS bei laufenden und abgeschlossenen Schwangerschaften zu bewerten. Der Prüfarzt wird auch Pilotanalysen durchführen, um die Baseline-Prävalenz von aPS/PT bei schwangeren SLE-Frauen zu bestimmen und diejenigen mit und ohne APO zu vergleichen. Im letzten Monat wird der Forscher die Interpretation der Ergebnisse abschließen und die Ergebnisse für die Präsentation auf nationalen und internationalen wissenschaftlichen Tagungen vorbereiten und mindestens 3 Manuskripte zur Veröffentlichung in einem Peer-Review-Journal fertigstellen.

Verbreitung der Ergebnisse: Die Erfolgsmessung geht über die fristgerechte Fertigstellung jedes Ziels, die erwarteten Veröffentlichungen aus der Forschung des Forschers und die erfolgreiche Beantragung zusätzlicher Fördermöglichkeiten hinaus. Das Projekt wird eine einzigartige Möglichkeit der integrierten Wissensübersetzung (KT) bieten. Der Prüfer wird die durch den Vorschlag generierten Daten auf verschiedenen Ebenen (Öffentlichkeit, Patienten, Regierung usw.) über verschiedene Veranstaltungsorte (Meetings, Websites, Veröffentlichungen usw.) verbreiten. Der Prüfarzt plant, einen Stakeholder-Workshop abzuhalten und mit wichtigen Stakeholdern zusammenzuarbeiten, darunter Patientenvertretungen wie Lupus Canada und Lupus Foundation of America sowie Vertreter öffentlicher Gesundheitsbehörden. Der Ermittler hat eine nachgewiesene Erfolgsbilanz in diesem Bereich. Dr. Vinet leitet die Untergruppe, die sich mit Fortpflanzungsproblemen bei der Entwicklung kanadischer Empfehlungen zur Überwachung und Pflege von Patienten mit SLE befasst. Die Ergebnisse werden dazu beitragen, diese Bemühungen zu informieren.

Mögliche Einschränkungen: Eine mögliche Einschränkung der Studie ist die fehlende Harmonisierung bei der Sammlung von Proben/Daten. Das Forscherteam blickt auf eine sehr lange (jahrzehntelange) Geschichte der Zusammenarbeit in nationalen (Canadian Network for Improved Outcomes in SLE, CaNIOS) und internationalen (SLICC) Gruppen zurück. Diese Forschungsnetzwerke haben Methoden zur standardisierten Proben- und Datenerhebung etabliert. Die laufende Einhaltung dieser Standardisierung wird jedoch überwacht, um sicherzustellen, dass die Bemühungen tatsächlich zu Ergebnissen führen, die für alle SLE-Populationen verallgemeinerbar sind. Der Ermittler überprüft die Proben- und Datenerfassungsprotokolle mit Ermittlern und Koordinatoren, die monatliche Telefonkonferenzen und Zusammenfassungen der Rekrutierung und Datenerfassung als Feedback für die Ermittler anbieten.

Der Verlust der Nachsorge ist immer ein potenzielles Problem, aber im Allgemeinen ist der Verlust der Nachsorge in SLE-Kohorten gering (aufgrund der Tatsache, dass die Patienten nicht nur untersucht, sondern auch betreut werden) und in einer Schwangerschaftskohorte ist die Nachsorge häufig sehr hoch, da Frauen in der Schwangerschaft besonders besuchsfreudig sind. In PROMISSE war ein Verlust der Nachbeobachtung sehr selten und trat bei weniger als 1 % der Studienteilnehmer auf.

Erwartete Ergebnisse: Der Prüfarzt geht davon aus, dass die APO-Raten in der LEGACY-Kohorte (einer nicht ausgewählten Kohorte von SLE-Schwangerschaften) höher sein werden als in der PROMISSE-Kohorte. Darüber hinaus stellt der Prüfarzt trotz des erhöhten APO-Risikos die Hypothese auf, dass mindestens ein Drittel der SLE-Schwangerschaften nicht vor der 16. Schwangerschaftswoche ASS ausgesetzt werden. Der Prüfarzt erwartet, dass die Prävalenz von aPS/PT bei SLE-Schwangerschaften mit APO höher sein wird als bei SLE-Schwangerschaften ohne APO.